Terapias dirigidas contra el cáncer
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir con moléculas específicas que promueven el crecimiento y avance de tumores
Debido a que los científicos denominan estas moléculas específicas “blancos moleculares”, las terapias que interfieren con ellas se llaman algunas veces “fármacos molecularmente dirigidos”, “terapias molecularmente dirigidas”, o incluso se usan otros nombres semejantes.
Las terapias dirigidas contra el cáncer que han sido aprobadas para el tratamiento de ciertos cánceres específicos incluyen los fármacos que interfieren con la transducción de señales de crecimiento celular o de formación de vasos sanguíneos de tumores; que promueven la muerte específica de células cancerosas; que estimulan el sistema inmunitario para que destruya células cancerosas específicas; y que entregan sustancias tóxicas a las células cancerosas.
¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?
Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y diseminación del cáncer al interferir con moléculas específicas que promueven el crecimiento y el avance de tumores. Debido a que los científicos, por lo general, denominan a dichas moléculas “blancos moleculares”, las terapias dirigidas contra el cáncer, a menudo, se llaman “fármacos molecularmente dirigidos”, “terapias molecularmente dirigidas”, o usan otros nombres semejantes. Al enfocarse en los cambios moleculares y celulares específicos al cáncer, es posible que las terapias dirigidas contra el cáncer sean más efectivas que otros tratamientos, como la quimioterapia y radioterapia, y menos dañinas para las células normales.
Muchas de las terapias dirigidas han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration, FDA) para el tratamiento de tipos específicos de cáncer. Otras se investigan en estudios clínicos (estudios de investigación con personas) y muchas más están en estudio preclínico (estudios de investigación con animales).
Las terapias dirigidas contra el cáncer se estudian para ser administradas solas, en combinación con otras terapias dirigidas y en combinación con otros tratamientos de cáncer, tal como la quimioterapia.
¿Cómo funcionan las terapias dirigidas?
Las terapias dirigidas contra el cáncer interfieren de diversas formas con la división (proliferación) y diseminación de las células cancerosas. Muchas de estas terapias se concentran en proteínas asociadas con las vías de señalación celular, las cuales forman un sistema complejo de comunicación que rige las actividades y funciones básicas de la célula, tales como la división celular, el movimiento de las células, cómo una célula reacciona a estímulos externos específicos y hasta su muerte. Al bloquear las señales que comunican a las células cancerosas que crezcan y se dividan sin control, las terapias dirigidas contra el cáncer pueden detener el avance de esta enfermedad e inducir la muerte de esas células por medio de un proceso que se llama apoptosis. Otras terapias dirigidas pueden causar directamente la muerte de células cancerosas al inducir específicamente la apoptosis o, en forma indirecta, al estimular al sistema inmunitario para que reconozca y destruya células cancerosas o al depositar en ellas sustancias tóxicas.
La formulación de las terapias dirigidas, por lo tanto, requiere la identificación de buenos blancos, es decir, blancos que se sabe tienen una función clave en el crecimiento y la supervivencia de las células del cáncer. (Por este motivo, generalmente, las terapias dirigidas se dice que son el producto del “diseño racional de fármacos”).
Por ejemplo, la mayoría de los casos de leucemia mieloide crónica son causados por la formación del gen BCR-ABL. Este gen se forma cuando trozos de los cromosomas 9 y 22 se desprenden e intercambian posición. Uno de los cromosomas alterados que resulta por dicho intercambio contiene parte del gen ABL del cromosoma 9 que fue emparejado o fusionado con parte del gen BCR del cromosoma 22. La proteína que normalmente es producida por el gen ABL (Abl) es una molécula de señalación que tiene una función importante en el control de la proliferación celular y, por lo general, debe interactuar con otras moléculas de señalación para estar activa. Sin embargo, la señal Abl siempre está activa en la proteína (Bcr-Abl), la cual es producida por el gen de fusión BCR-ABL. Esta actividad estimula la proliferación continua de las células de la leucemia mieloide crónica. Por eso, la proteína (Bcr-Abl) es un buen blanco molecular.
¿Cómo se diseñan las terapias dirigidas?
Una vez que se identifica el blanco, se debe diseñar la terapia. La mayoría de las terapias dirigidas pueden ser fármacos de molécula pequeña o anticuerpos monoclonales. Típicamente los fármacos de molécula pequeña pueden difundirse en las células y pueden actuar sobre los blancos que se encuentran dentro de la célula. Por lo general, la mayoría de los anticuerpos monoclonales no pueden penetrar la membrana plasmática de la célula por lo que se dirigen a blancos que están en el exterior o en la superficie de las células.
Los candidatos para fármacos de moléculas pequeñas se identifican de ordinario en estudios de selección de fármacos; es decir, pruebas de laboratorio que examinan los efectos de miles de compuestos de prueba sobre blancos específicos, tal como el Bcr-Abl. Luego, los mejores candidatos son químicamente modificados para que produzcan numerosas versiones estrechamente relacionadas y, finalmente, son probados para identificar los fármacos más efectivos y específicos.
Por otro lado, los anticuerpos monoclonales son preparados primero mediante la inmunización de animales (típicamente ratones) con moléculas blanco purificadas. Los animales inmunizados producen muchos tipos diversos de anticuerpos contra dichos blancos. Luego, las células del bazo, cada una de las cuales produce sólo un tipo de anticuerpo, son extraídas del animal inmunizado y se fusionan con las células de mieloma. La clonación de estas células fusionadas resulta en una cultura de células que produce grandes cantidades de un sólo tipo de anticuerpo, o anticuerpo monoclonal. Dichos anticuerpos son probados para identificar los que reaccionan mejor con el blanco.
Antes de ser usados en seres humanos, los anticuerpos monoclonales son “humanizados” al remplazar lo más posible de la porción no humana de la molécula con porciones humanas. Esto se logra por medio de ingeniería genética. Este proceso de humanización es necesario para evitar que el sistema inmunitario humano identifique al anticuerpo monoclonal como “forastero” y lo destruya antes de que pueda interactuar con su molécula blanco y la haga inactiva.
¿Cuál fue el primer blanco de terapia dirigida contra el cáncer?
- El primer blanco molecular de terapia dirigida contra el cáncer fue el receptor celular del estrógeno:
tamoxifeno.
¿Que otros tipos hay de terapias dirigidas?
Se han preparado terapias dirigidas contra el cáncer que interfieren con varios procesos celulares adicionales. Las terapias dirigidas que han sido aprobadas por la FDA son:
- Algunas terapias dirigidas bloquean enzimas específicas y los receptores de factores de crecimiento que participan en la proliferación de las células cancerosas. Estos fármacos se llaman también inhibidores de transducción de señales.
El mesilato de imatinib (Gleevec®)
Fue aprobado para el tratamiento del tumor de estroma gastrointestinal (un tipo raro de cáncer del aparato gastrointestinal) y de ciertos tipos de leucemia. Es una terapia dirigida a varios miembros de un grupo de proteínas llamadas enzimas tirosinas cinasas que participan en la transducción de señales. Dichas enzimas son hiperactivas en algunos cánceres y causan crecimiento sin control. Éste es un fármaco de molécula pequeña, lo que significa que puede atravesar la membrana celular y llegar a su objetivo en el interior de la célula.
El dasatinib (Sprycel®)
Fue aprobado para tratar a algunos pacientes con leucemia mieloide crónica o con leucemia linfoblástica aguda. Es un fármaco de molécula pequeña que inhibe varias enzimas tirosinas cinasas.
El nilotinib (Tasigna®)
Fue aprobado para tratar a algunos pacientes con leucemia mieloide crónica. Es otro fármaco de molécula pequeña que inhibe las tirosinas cinasas.
OTROS:
El trastuzumab (Herceptina®)
El lapatinib (Tykerb®)
El gefitinib (Iressa®)
El erlotinib (Tarceva®).
El panitumumab (Vectibix®)
El temsirolimus (Torisel®)
El everolimus (Afinitor®)
- Otras terapias dirigidas modifican la función de proteínas que regulan la expresión de genes y otras funciones celulares.
El vorinostat (Zolinza®)
La romidepsina (Istodax®)
La bexarotena (Targretin®)
La alitretinoina (Panretin®)
La tretinoina (Vesanoid®)
El bortezomib (Velcade®)
El pralatrexato (Folotyn®)
El bevacizumab (Avastin®)
El sorafenib (Nexavar®)
El sunitinib (Sutent®)
El pazopanib (Votrient®)
El rituximab (Rituxan®)
El alemtuzumab (Campath®)
El ofatumumab (Arzerra®)
- Otra clase de terapias dirigidas son los anticuerpos monoclonales que entregan moléculas tóxicas específicamente a células cancerosas.
El tositumomab y tositumomab con I 131 (Bexxar®).
El ibritumomab tiuxetán (Zevalin®)
La diftitoxina denileucina (Ontak®)
