Dres. Brian Druker, Nicholas Lydon y Charles Sawyers L. que desarrollaron los dos fármacos (imatinib y desatimib) para el tratamiento de la Leucemia Mielóide Crónica, candidatos a Nobel 2011

A principios de 1990, Druker, del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) y Oregon Health & Science University (OHSU), estaba decidido a desarrollar un mejor tratamiento de la enfermedad sin los efectos nocivos de la quimioterapia.

Mientras tanto, en el Ciba-Geigy Pharmaceuticals Inc. (empresa que en 1996 por la fusión con Sandoz se convertiria en la multinacional Novartis) el Dr. Lydon condujo un programa para identificar y desarrollar inhibidores de las proteinas  tirosina quinasa para su uso en distintos tipos de cánceres. El equipo de Ciba-Geigy identificó el imatinib un inhibidor de la ABL (STI-571, CGP 57148, Gleevec o Glivec) en 1992. 

En una asociación casual entre la academia y la industria, farmaceutica el Dr. Druker se asoció con el Dr. Lydon y otros en Ciba-Geigy. Con el objetivo de bloquear el crecimiento del BCR -ABL en las células con LMC, a travez del uso del imatinib y su precursor, el CGP 53716.

En 1996, sus esfuerzos de colaboración demostraron que el imatinib es un inhibidor potente y específico de las células de LMC en cultivos y cuando crecen como tumores en los ratones y que no producian daños a las células normales. Sin embargo, había un escepticismo sobre el un inhibidor de la tirosina quinasa y se creia que no podría funcionar en pacientes con LMC.

En Novartis se mostraron reacios a desarrollar el imatinib para la LMC "Es una decisión difícil para las grandes compañías farmacéuticas iniciar los ensayos clinicos de los fármacos y lo fué también en el caso del Imatinib", explica Druker. "El mercado para una terapia de LMC es relativamente pequeño y no tenían la presunción que resultara tan éxitoso como  lo fué", dijo Lydon, "pero las cosas cambiaron mucho cuando se pudieron demostrar los efecto del imatinib en las células enfermas de la LMC, y sin que se produjeran perjuicios sobre las células normales. 

En junio de 1998, en un esfuerzo de colaboración dirigido por el Dr. Druker, y la participación de los equipos dirigidos por el Dr. Sawyers (ahora en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, pero luego en la UCLA) y el Dr.Moshe Talpaz en el MD Anderson Cancer Center se demostró que una dosis diaria de imatinib era eficaz en el tratamiento de LMC en fase crónica con efectos secundarios menores.

Los ensayos condujeron a la aprobación acelerada de la FDA del imatinib en el tratamiento de la LMC el 10 de mayo de 2001. Menos de tres semanas más tarde, el imatinib aterrizó en la portada de la revista Time, como la "bala que cura el cáncer" y era considerado como "la panacea en la lucha contra el cáncer".
El medicamento funcionó, la noticia se extendió como un reguero de pólvora. Los pacientes estaban hablando en las salas de espera del médico y en Internet, por lo que el reclutamiento de pacientes nunca fue una barrera para las investigaciones "Druker recuerda que" en ese momento, habíamos estado en los ensayos clínicos durante tres años y los pacientes lo estaban muy bien: Sobrevivian con una alta calidad de vida . "Para mí era la cosa más fantástica ver el éxito del tratamiento en los pacientes". "Nuestras expectativas más optimistas se superaron mas allá de nuestros sueños ", recordó Lydon.

A pesar del éxito clínico meteórico de imatinib en el control de la LMC en fase crónica y, posteriormente, en crisis blástica, las noticias a largo plazo no eran del todo buena. En aproximadamente el 10% -15% de los pacientes, los efectos de imatinib fueron de corta duración y los pacientes tenían una recaída y/o una progresión hacia la fase acelerada o crisis blástica, en aproximadamente un año "Al principio, la gente, literalmente, a punto de morir en la UCI se fueron a casa a un par de semanas de iniciar el tratamiento", contó Sawyers. "Después el shock al ver que los pacientes  desarrollaban la resistencia, fue como una montaña rusa emocional para nosotros y para los propios pacientes". "Inmediatamente supimos que teníamos que entender la resistencia", reconoció Druker.

Sawyers y su equipo se sumo a ese reto, y en 2001 su laboratorio hizo un avance importante: se descubrió que la resistencia a imatinib fue causada por un único punto de mutación en el receptor kinasa ABL, se reconoció que se forma un puente de hidrógeno crítico con la droga, o por la amplificación del gen BCR-ABL. El grupo, en colaboración con el especialista en biología molecular John Kuriyan (HHMI, Universidad de California en Berkeley), llegó a descubrir un espectro de mutaciones puntuales que ocurren en el sitio de unión al imatinib o tener un efecto de conformación de la quinasa, de tal manera que imatinib es incapaz de unirse a la misma "La contribución de John en el campo ha sido enorme" dice el Dr. Drucker.

Después de descubrir una serie de mutaciones resistentes al imatinib, el grupo del Dr. Sawyers trató de desarrollar una segunda generación de inhibidores de BCR-ABL. En colaboración con investigadores de Bristol-Myers Squibb, su equipo demostraron el amplio espectro inhibidor de la tirosina cinasa llamada dasatinib (Sprycel, BMS-354825), que se une el dominio kinasa ABL en una forma diferente de la de imatinib, con una actividad frente a 14 de 15 mutaciones resistentes al imatinib y, en un ensayo clínico realizado en colaboración con Dr.Moshe Talpaz en el MD Anderson Cancer Center, fue capaz de inducir respuestas hematologicas completas y duraderas en pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al imatinib. Su trabajo sugiere que una combinación de inhibidores pueden prevenir la aparición de subclones resistentes. Dasatinib y también Nilotinib (Tasigna) están aprobados por la FDA para los pacientes resistentes o intolerantes al  imatinib.

Gracias a Druker, Lydon, y Sawyers, y sus respectivos equipos de investigación, lo que antes era una enfermedad invariablemente fatal dentro de los cinco años del diagnóstico es ahora una enfermedad crónica pero manejable. Sin embargo, mientras que los inhibidores de la tirosina cinasa son capaces de hacer que la LMC se encuentre en gran parte inactiva durante el tratamiento, ni el imatinib ni sus derivados son eficaces en pacientes con LMC que llevan la mutacion T315I BCR-ABL .Tampoco  estos fármacos han sido capaces de eliminar las células leucémicas madre residuales. En el caso de la mutación T315I, dicen "Hemos pasado ocho años tratando de identificar un compuesto para inhibir esta mutación quinasa. "Yo lo llamo la mutación recalcitrantes ", se lamentó Druker. "Es una espina en el costado del campo", reconoció Sawyers, "pero creo que se eliminará en un año o dos. Hay muchos esfuerzos en marcha para encontrar un inhibidor de la mutación T315I.

Leucemia, una circunstancia azarosa entre el genoma (ADN) y Epigenoma (presión del entorno o medio ambiente) de cada individuo en particular

Estudio en dos niñas gemelas que muestra las causas de leucemia, aun antes del nacimiento y evidencia como la carga genetica desfavorable puede evidenciarse azarosamente, en función a condicionantes medioambientales en cualquier etapa de la vida o no hacerlo nunca. 

Estos avances de la ciencia permiten la desestructuración de las "metáforas de la culpa" judeocristianas sobre el enfermo, con las que se sometió, a travéz del terror del dogma, la conciencia y la libertad de las personas y pueblos.

Por; thomas mann

Dr. Peter C. Nowell, Dra. Janet Rowley Dr. David Hungerford, investigadores que descubrieron el origen genético de la leucemia mielóide crónica, un humilde reconocimiento a su labor

A un día en que se instituye por la iniciativa de organizaciones de pacientes, por primera vez la celebración de "la concientizacion en el mundo de la enfermedad Leucemia Mielóide Crónica", me he permitido hacer un breve nota para destacar la significativa contribución humanitaria de tres investigadores que con su trabajo permitieron identificar por primera vez, una alteración cromosómica relacionada directamente con el cáncer, constituyéndose hasta nuestros días en la mas importante linea de investigación cientifica, para determinar la causa de los tumores de distintas formas del cáncer, y que ha permitido dar un salto cualitativo en el desarrollo de terapias no citotóxicas y por lo tanto menos agresivas para el control de determinadas formas del cáncer, con sobrevivientes que disfrutan de una mayor calidad de vida, durante el proceso de control o cura de este tipo de enfermedades.
En 1960, "la década de las ideologías", la comunidad cientifica, trabajaba en la idea, que las causas del cáncer estaban relacionadas con virus. Pero los científicos Peter Nowell, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania y David Hungerford del instituto Fox Chase Cancer Center, descubren cuando experimentaban con las células de varios tipos de leucemia, un cromosoma mas pequeño que el normal: el número 22, que se presentaba en las células de 9 de cada 10 pacientes con Leucemia Mielóide Crónica y al que llamaron Filadelfia, por el nombre de la ciudad donde se ubican ambos centros de investigación. 
Unos años antes de mi nacimiento, en 1962 se dan a conocer los Beatles y otra científica, la dra. Janet Rowley, una investigadora de la Universidad de Chicago Medical Center, comenzó a estudiar los cromosomas de los pacientes con leucemia. Pero es la década posterior, cuando los genetistas perfeccionan las técnicas de estudio de visualización de los segmentos de cromosomas con gran precisión (bandeo de cromosomas) que es posible para Rowley descubrir que los cromosomas de las células leucémicas no sólo pierden material genético, a veces lo "intercambian". 
En 1972, año aciago para los latinoamericanos por los militarismos ya instalados en esta parte del mundo, la dedicación de la Dra Rowley dió los resultados que dispararán un cambio sustancial en las investigación del cáncer hasta nuestros días. Descubrió la "translocación" e intercambio de pequeños trozos de ADN entre los cromosomas 8 y 21 en pacientes con leucemia mieloblástica aguda y al finalizar ese mismo año, descubre que el cromosoma que en la década anterior Nowell y Hungerford llamaron Filadelfia relacionado con la leucemia mielóide crónica, es el resultado de una translocación de genes. Un segmento importante del cromosoma 22 se rompe y se traslada al cromosoma 9. Al mismo tiempo, una pequeña porción del cromosoma 9, que incluyó un importante gen causante del cáncer, se había trasladado al punto de ruptura en el cromosoma 22. Debido a esta transferencia de un cromosoma a otro, los genes importantes relacionados a la regulación del crecimiento celular y la división ya no se encuentra en su posición normal en los cromosoma y por ello se origina la enfermedad.

Desde entonces, hasta el 2001, cuando la FDA, aprueba el uso del Imatinib, un inhibidor específico de la LMC se han sucedido una carrera de negocios vinculada a las patentes, laboratorios y farmacéuticas por apropiarse de una parte del apetitoso mercado en que resulto la cronificación de la enfermedad LMC y también los otros tipos de cáncer para los que se usan, terapias moleculares...pero esta es otra historia...
Hoy celebro el encuentro, con todos aquellos a quienes conocí, en estas circunstancias de la enfermedad y juntos con ellos apuesto por la cura.
Confío en la dedicación, el esfuerzo y el trabajo humanitario para ayudar a enfermos, que realizan miles de investigadores como ellos en el mundo.

 

Dr. Peter C. Nowell                                    Dra. Janet Rowley
Dr David Hungerford  (izq.)

La doctora Janet Rowley, responsable de determinar la traslocación entre los cromososmas 9 y 22 en la LMC.

La doctora Janet Rowley, responsable de identificar la traslocación cromosómica 9; 22 que años antes los doctores Peter Nowell y David Hungerford habian descubierto en pacientes con LMC, en un mensaje a la Sociedad Nacional de CML, a un día de la 1ra. conmemoración sobre la conciencia mundial sobre la enfermedad

Descubren un método para dirigirse específicamente a las células progenitoras que inician la LMC, en vez de a la masa de células cancerosas. Uno de los fármacos ya desarrollados que se dirigen al funcionamiento de gen Alox5 parece que prolongan la vida de los ratones con leucemia sin deteriorar la producción de células sanguíneas normales.

El cromosoma Filadelfia humanos surge de una translocación entre los cromosomas 9 y 22, y los resultados en la formación de la quimérico y activa constitutivamente BCR-ABL tirosina quinasa. Cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) leucemias inducida por el oncogén BCR-ABL incluyen la leucemia mieloide crónica (LMC) y de células B de leucemia linfoblástica aguda (LLA-B). CML a menudo se inicia en una fase crónica y, eventualmente, progresa a una fase terminal blástica, en el que cualquiera mieloide aguda o leucemia aguda B-linfoide. Algunos pacientes con leucemia Ph +, sin embargo, B-ALL como su primera aparición clínica. En general se cree que el cierre de la actividad cinasa de BCR-ABL por completo inhiben sus funciones, lo que lleva a la inactivación de sus vías de señalización hacia abajo. Por lo tanto, los actuales esfuerzos terapéuticos se han centrado en objetivos BCR-ABL actividad de la quinasa con inhibidores de la quinasa. 

El BCR-ABL inhibidor de la tirosina quinasa mesilato de imatinib (Gleevec) es el estándar de tratamiento para la leucemia Ph +. Imatinib induce una respuesta hematológica completa en fase crónica los pacientes con LMC.Sin embargo, el imatinib no elimina completamente el BCR-ABL-que expresan las células leucémicas, y los pacientes con frecuencia presentan resistencia a los medicamentos. Imatinib prolonga la supervivencia de ratones con BCR-ABL inducida por la LMC, pero no cura la enfermedad.Recientemente, otros inhibidores de BCR-ABL cinasa, tales como dasatinib, han demostrado que inhibe casi todos resistentes a imatinib BCR-ABL mutantes, la excepción es la mutante T315I, que está presente en el 15-20% de los pacientes resistentes a imatinib. Dasatinib es un potente inhibidor de las quinasas de la familia SRC, pero el papel de la actividad anti-SRC de este compuesto en la LLA Ph + tratamiento de la leucemia no es claro. Por razones desconocidas, el imatinib es mucho menos eficaz en el tratamiento de pacientes con LMC fase blástica y los pacientes con LLA Ph + B-ALL, que no ha demostrado estar relacionada con las mutaciones de dominio quinasa BCR-ABL, el tipo más común de resistencia a imatinib. Debido a imatinib es un inhibidor potente de la actividad de la quinasa BCR-ABL, la incapacidad de curar a imatinib con LMC y LLA-B en ratones sugiere que la inactivación de la actividad de la quinasa BCR-ABL por sí sola es insuficiente para controlar la enfermedad. Hemos demostrado anteriormente que los tres quinasas de la familia SRC LYN, HCK, y FGR son activadas por BCR-ABL en las células leucémicas linfoides y son necesarios para el desarrollo de B-ALL. Razonamos que la inhibición de la actividad de la quinasa BCR-ABL por el imatinib no podría inactivar cinasas SRC activado por BCR-ABL en las células leucémicas linfoides, y esto puede explicar la actividad relativamente pobre de imatinib frente a la crisis blástica Ph + B-ALL y linfoide. Durante el último año, hemos seguido investigando la relación entre la activación de la quinasa SRC y el BCR-ABL actividad de quinasa, y hemos comenzado a estudiar los mecanismos moleculares de la supervivencia y la auto-renovación de las células madre leucémicas. La activación de las quinasas SRC por BCR-ABL no depende de su actividad quinasa Hemos probado la hipótesis de que el imatinib no pueden inactivar cinasas SRC activado por BCR-ABL con un BCR-ABL que expresan pre-B línea celular. Las células fueron tratadas con imatinib o sin. En comparación con las células portadoras del vector vacío, Western blot mostraron que las quinasas SRC fueron activados en las células que expresan una de las dos formas del gen BCR-ABL (P190 y P210), y el tratamiento con imatinib marcadamente inhibida BCR-ABL actividad de la quinasa, pero no dar lugar a una disminución en la activación de SRC. Estos resultados indican que mientras que imatinib fue muy eficaz en la inhibición de la fosforilación de BCR-ABL, que era incapaz de afectar a la fosforilación de BCR-ABL-estimulado de cinasas SRC. Para demostrar este resultado, se utilizó P190 o P210 forma de BCR-ABL para transformar la médula ósea de ratón (BM) a las células. Estas células fueron tratadas con imatinib. Imatinib inhibe la fosforilación de BCR-ABL, lo que resulta en la fosforilación de disminución de la molécula de señalización CrkL aguas abajo, pero no afectó la fosforilación de BCR-ABL-estimulado de cinasas SRC. Estas observaciones indican que, en tratados con imatinib BCR-ABL-que expresan las células, quinasas SRC aún están activos, y que la activación de las quinasas SRC por BCR-ABL es independiente de su actividad quinasa. La progresión a una crisis de blastos linfoides LMC requiere la activación de las quinasas SRC. La fase crónica de LMC avanza a la fase blástica. Hemos probado genéticamente si quinasas SRC desempeñar un papel en la transición LMC en crisis blástica linfoide mediante un ensayo de trasplante de serie. Los ratones fueron trasplantados con BCR-ABL células transducidas BM ya sea de tipo natural o ratones para inducir Lyn-/-Hck-/-Fgr-/- CML, y las células de los ratones BM CML fueron trasladados posteriormente a los ratones receptores. Los ratones que recibieron células de tipo salvaje CML BM desarrolló B-ALL, que se muestra por la GFP + / B220 + en las células leucémicas en la sangre periférica, mientras que ninguno de los ratones que recibieron células de CML Lyn-/-Hck-/-Fgr-/- BM desarrollado esta enfermedad. Estos resultados indican que la transición de la LMC en crisis blástica linfoide requiere quinasas SRC. Identificar y seleccionar las células madre leucémicas Para identificar las células madre de la LMC, hemos probado si la BCR-ABL que expresan la función HSC como las células madre. En primer lugar, ordenados HSCs (Lin-c-kit + Sca-1 +) fueron clasificados de C57BL / 6 células BM y luego transducidas con el gen BCR-ABL retrovirus, seguido de la transferencia en los ratones receptores. Los ratones desarrollaron y murieron de la LMC. Para confirmar definitivamente que el BCR-ABL que expresan CMH son las células madre de la LMC, se aislaron células de médula ósea de ratones primaria CML, y resuelto el BCR-ABL que expresan CMH (GFP + Lin-c-Kit + Sca-1 +) por FACS. Las células clasificadas fueron transferidas a ratones receptores, y los ratones desarrollaron y murieron de la LMC, lo que indica que BCR-ABL función que expresa HSCs como las células madre CML. Uno de los principales se centra en el laboratorio es comprender la biología de las células madre de la leucemia (CEJ), y para identificar los genes diana selectiva y eficaz, que juegan un papel clave en la supervivencia y la auto-renovación de estos LSC. En base a nuestros datos de microarrays de ADN y validación genética de genes candidatos en nuestros modelos de ratón de leucemia, se ha identificado un grupo de genes que son esenciales para las funciones de la LSC, arrojando luz sobre el desarrollo de una terapia anti-células madre de la LMC. 

Shaoguang Li, P

h.D.,M.D.Academic Role: Associate Professor

Faculty Appointment(s) and Affiliations:

School of Medicine

Medicine - Hematology/OncologyGraduate School of Biomedical SciencesCancer Biology Graduate ProgramInterdisciplinary Graduate ProgramPrograms, Centers & Institutes

Cancer BiologyOficina: 3-315 LRB 

Teléfono: 508-856-1691 E-mail: @ Shaoguang.Li umassmed.edu

Un profundo estudio de secuenciación de la leucemia mieloide crónica los pacientes en crisis blástica (CB-CML) detecta mutaciones en el 76,9% de los casos

He decidido publicar desde el original este informe, para que junto a los profesionales que nos acompañan en el tratamiento podamos compartirlas. Mi apuesta esta en mantenernos informados, de todos los estudios cientificos que  alienten una esperanza en la mejor calidad de vida ya sea por el control efectivo y tal vez, la cura de la enfermedad.

A deep-sequencing study of chronic myeloid leukemia patients in blast crisis (BC-CML) detects mutations in 76.9% of cases

Blast crisis (BC) is the terminal phase of chronic myeloid leukemia (CML) and is characterized by a rapid expansion of myeloid or lymphoid differentiation-arrested blast cells leading to short median survival.1, 2 In approximately 70% of cases the blast lineage is myeloid, whereas in 20–30% of cases the blasts are lymphoid.3 It has been suggested that the progression of CML to BC-CML is a two-step process. The initial step for chronic phase is the occurrence of the Philadelphia chromosome and genetic instability caused by the BCR–ABL tyrosine kinase.4 The second step is the acquisition of additional chromosomal aberrations or mutations of transcription factors by failed DNA repair processes.5 However, at present, little is known about the molecular mechanisms underlying disease progression, but, most likely, activation of oncogenic factors and/or mutations leading to loss of function of tumor suppressor genes in hematopoietic stem cells are involved.2Only limited changes occurring during clonal evolution of chronic phase to BC, both resulting in altered gene expression patterns or DNA copy number alterations, have been described. We hypothesized that specific molecular alterations that regulate gene transcription occurring in other myeloid and lymphatic malignancies may be acquired during the malignant disease progression from chronic phase to BC.

In this study, in total, 39 BC-CML cases (n=24 myeloid, n=10 lymphoid, n=5 not specified) were analyzed to elucidate the molecular mechanisms underlying disease progression. Between September 2005 and July 2009, cells were collected from the purified fraction of mononuclear cells after Ficoll density centrifugation. With respect to the karyotype, 12/34 cases analyzed (38.2%) harbored a t(9;22) translocation chromosome without additional chromosomal aberrations at BC-CML stage (cytogenetic data not available in five cases), whereas the other 22 cases carried additional alterations such as +8, +Philadelphia, +19, i(17)(q10), −7 and inv(3)(q21q26).

In 22/39 cases of this cohort, whole-genome 2.7M cytogenetic array profiling (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) was performed to identify recurrent submicroscopic gains and losses, as well as regions of copy-neutral loss of heterozygosity. In addition to two patients with copy-neutral loss of heterozygosity for chromosome 1p (both ranging to the telomere as being typical for acquired copy-neutral loss of heterozygosity), 28 submicroscopic alterations were observed: n=9 gains, n=16 losses and n=3 copy-neutral loss of heterozygosity regions, for example, gains for AKT2, MLLT4 and ELN, and losses for CBFB, MLLT10 or MYC (Supplementary Spreadsheet 1). Besides microdeletions in the breakpoint regions of BCR (n=2) or ABL (n=2), the only recurrent submicroscopic alteration detected was a deletion confined to a subset of exons from the IKZF1 gene, located on 7p12.2 (n=3/22, 13.6%) (Supplementary Spreadsheet 1). IKZF1 encodes for a transcription factor, which is an important regulator of lymphoid cell differentiation. Subsequently, the complete cohort of 39 BC-CML cases, including the three patients with an IKZF1 deletion already detected by cytogenetic arrays, was investigated or confirmed for IKZF1 deletions by PCR using specific primer pairs for the common intragenic deletions spanning from exon 2 to 7 or from exon 4 to 7, as published by Iacobucci et al.6 In total, in 17.9% (7/39) of all cases intragenic IKZF1 deletions were observed (1/7 exon Δ2–7; 6/7 exon Δ4–7).

Further, next-generation deep sequencing (454 Life Sciences, Branford, CT, USA) was applied for a broad molecular screening used to investigate for mutations in all the 39 patients. For this purpose, 11 candidate genes that play important roles in differentiation and self-renewal of hematological stem cells were selected in order to identify novel targets that are important for malignant progression of CML. In detail, hotspot regions were sequenced for CBL (exons 8 and 9), NRAS(exons 2 and 3), KRAS (exons 2 and 3), IDH1 (exon 4), IDH2 (exon 4) and NPM1(exon 12). Complete coding regions were analyzed for RUNX1, TET2, WT1 andTP53. Further, ASXL1 exon 12 aberrations were investigated by Sanger sequencing. To perform this comprehensive study, amplicon-based deep sequencing was applied using the small-volume Titanium chemistry assay (Roche Applied Science, Mannheim, Germany). In median, 472 reads per amplicon (in total 65; primer pair sequences are available online, Supplementary Spreadsheet 2) were obtained, thus yielding sufficient coverage for detection of mutations with high sensitivity. A 500-fold coverage, representing a sensitivity of less than 5%, was aimed at according to the manufacturer's recommendation. The sequencing data were analyzed using Sequence Pilot version 3.4 (JSI Medical Systems, Kippenheim, Germany).

After excluding known polymorphisms and silent mutations, 54 abnormalities were identified in 30/39 patients (Table 1): RUNX1: 13/39 patients (33.3%), ASXL1: 8/39 patients (20.5%, excluding 4 additional cases (10.2%) with the controversial 1934dupG variant7), WT1: 6/39 patients (15.4%), NRAS: 2/39 patients (5.1%),KRAS: 2/39 patients (5.1%), TET2: 3/39 patients (7.7%), CBL: 1/39 patients (2.6%), TP53: 1/39 patients (2.6%), IDH1: 3/39 patients (7.7%), IDH2: 0/39 patients and NPM1 0/39 patients. Thus, in summary, in 76.9% of all BC-CML patients, at least one molecular aberration was detected. In median, one affected gene per patient was observed (range 0–4). Of note, few cases harbored multiple aberrations in the same gene. When taking the observed percentage of next-generation sequencing reads carrying the respective abnormalities into account, four patients with more than one mutated gene harbored mutations that presumably occurred in the same or a dominant clone, for example, case T208 harbored a mutation in WT1 (49% of sequencing reads) and concomitantly inRUNX1 (45% of reads). In 9/39 (23.1%) cases, no mutation was detectable. With respect to the karyotype, 4/8 of these patients (n=1, data not available) were harboring chromosomal alterations in addition to t(9;22), and two carried an additional monosomy 7, resulting in a deletion of one IKZF1 allele (Table 1).

Regarding recurrent molecular associations among the distinct genes (Figure 1),RUNX1 was observed to be associated with mutations in other genes, that is, 8/13 of cases were harboring additional mutations in combination with RUNX1. Similarly, in 4/8 of patients with ASXL1 mutations, additional molecular aberrations were detected. Further, certain mutations seemed to be highly associated with myeloid or lymphoid phenotype, for example, ASXL1 mutations (n=8) were exclusively observed in patients with myeloid BC, whereas, in contrast, IKZF1 cases were preferentially detected in cases with lymphoid features (n=5 lymphoid, n=1 myeloid and n=1 not specified). Interestingly, besides mutations in IKZF1 (n=5) and RUNX1(n=3), which regulate transcription of genes relevant for both myeloid and lymphoid development,5 there was no other mutated gene occurring in lymphoid BC-CML (Figure 1). Moreover, no aberration was detected in NPM1, and, in contrast to published data,2 in our cohort only one patient harbored a mutation in the tumor suppressor gene TP53 (Tyr205Asn, mutation load 85%).

In addition to the above-mentioned mutations, secondary mutations in BCR-ABLwere detected in 33.3% (13/39) of the cases. Patients with mutated BCR-ABL are predisposed to acquire genetic aberrations of transcription factors.5 The BCR-ABL tyrosine kinase is localized in the cytoplasm and is responsible for constitutive activation of several signal transduction pathways.3 After translocating from the cytoplasm to the nucleus, it may cause genetic instability by unfaithful DNA repair, which contributes to structural chromosomal aberrations or mutations of transcription factors in hematopoietic stem cells.1, 5 Ultimately, the accumulation of chromosomal and molecular alterations is responsible for the transformation to BC-CML. Of note, no significant differences were observed with respect to associations between BCR–ABL mutations and additional molecular mutations or chromosomal alterations in addition to t(9;22).

In this study, RUNX1, being essential for the self-renewal of hematological stem cells and definitive hematopoiesis, was identified as the most frequently mutated transcription factor (13/39 patients). As only 4/13 of cases with mutated RUNX1were concomitantly mutated in BCR–ABL (Figure 1), we suggest that abnormalities in RUNX1 have an independent role in tyrosine kinase inhibitor resistance and may contribute to treatment failure.1, 8

Moreover, for eight patients with mutations in IKZF1 (n=3), RUNX1 (n=3), ASXL1(n=1), WT1 (n=2) and IDH1 (n=2), matched DNA samples from initial diagnosis at chronic phase were available. In none of the chronic phase CML samples were the respective IKZF1 deletions or RUNX1 and ASXL1 mutations detectable, indicating that mutations in IKZF1 and RUNX1 were acquired at the time of transformation to BC-CML, and thus act as driver mutations in these cases. In contrast, WT1 andIDH1 mutations were detected at diagnosis in chronic phase in one case each.

With respect to clinical data, associations with survival for RUNX1, ASXL1, IKZF1and WT1 alterations were investigated. No molecular parameter was significantly associated with outcome, which may be due to the short median survival in BC-CML (n=34 patients with survival data available; median overall survival: 9.3 months).

In conclusion, the aberrant BCR–ABL kinase causes genomic instability of the CML clone by inefficient DNA repair, resulting in chromosomal alterations and molecular aberrations of transcription factors. This study on 12 genes demonstrated for the first time that in 76.9% of the BC-CML patients, molecular mutations are detectable. The high mutation rate of RUNX1 (33.3%), ASXL1 (20.5%) and IKZF1(17.9%) represented important molecular abnormalities in the progression of CML. In particular, IKZF1 and RUNX1 alterations, both involved in cell differentiation, were identified as important markers of disease progression from chronic phase to BC. Although this is a comprehensive study, further investigations are required to identify additional pathogenetic alterations, as in four cases (10.2%) of our cohort no chromosomal or molecular genetic alterations were observed in addition to t(9;22)(q34;q11).

In addition to the above-mentioned mutations, secondary mutations in BCR-ABLwere detected in 33.3% (13/39) of the cases. Patients with mutated BCR-ABL are predisposed to acquire genetic aberrations of transcription factors.5 The BCR-ABL tyrosine kinase is localized in the cytoplasm and is responsible for constitutive activation of several signal transduction pathways.3 After translocating from the cytoplasm to the nucleus, it may cause genetic instability by unfaithful DNA repair, which contributes to structural chromosomal aberrations or mutations of transcription factors in hematopoietic stem cells.1, 5 Ultimately, the accumulation of chromosomal and molecular alterations is responsible for the transformation to BC-CML. Of note, no significant differences were observed with respect to associations between BCR–ABL mutations and additional molecular mutations or chromosomal alterations in addition to t(9;22).

In this study, RUNX1, being essential for the self-renewal of hematological stem cells and definitive hematopoiesis, was identified as the most frequently mutated transcription factor (13/39 patients). As only 4/13 of cases with mutated RUNX1were concomitantly mutated in BCR–ABL (Figure 1), we suggest that abnormalities in RUNX1 have an independent role in tyrosine kinase inhibitor resistance and may contribute to treatment failure.1, 8

Moreover, for eight patients with mutations in IKZF1 (n=3), RUNX1 (n=3), ASXL1(n=1), WT1 (n=2) and IDH1 (n=2), matched DNA samples from initial diagnosis at chronic phase were available. In none of the chronic phase CML samples were the respective IKZF1 deletions or RUNX1 and ASXL1 mutations detectable, indicating that mutations in IKZF1 and RUNX1 were acquired at the time of transformation to BC-CML, and thus act as driver mutations in these cases. In contrast, WT1 andIDH1 mutations were detected at diagnosis in chronic phase in one case each.

With respect to clinical data, associations with survival for RUNX1, ASXL1, IKZF1and WT1 alterations were investigated. No molecular parameter was significantly associated with outcome, which may be due to the short median survival in BC-CML (n=34 patients with survival data available; median overall survival: 9.3 months).

In conclusion, the aberrant BCR–ABL kinase causes genomic instability of the CML clone by inefficient DNA repair, resulting in chromosomal alterations and molecular aberrations of transcription factors. This study on 12 genes demonstrated for the first time that in 76.9% of the BC-CML patients, molecular mutations are detectable. The high mutation rate of RUNX1 (33.3%), ASXL1 (20.5%) and IKZF1(17.9%) represented important molecular abnormalities in the progression of CML. In particular, IKZF1 and RUNX1 alterations, both involved in cell differentiation, were identified as important markers of disease progression from chronic phase to BC. Although this is a comprehensive study, further investigations are required to identify additional pathogenetic alterations, as in four cases (10.2%) of our cohort no chromosomal or molecular genetic alterations were observed in addition to t(9;22)(q34;q11).

Leukemia (2011) 25, 557–560; doi:10.1038/leu.2010.298; published online 28 January 2011

V Grossmann¹, A Kohlmann¹, M Zenger¹, S Schindela¹, C Eder¹, S Weissmann¹, S Schnittger¹, W Kern¹, M C Müller², A Hochhaus³, T Haferlach¹ and C Haferlach¹

1. ¹MLL Munich Leukemia Laboratory, Munich, Germany
2. ²III. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Germany
3. ³Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Jena, Jena, Germany
4. Correspondence: V Grossmann, E-mail: vera.grossmann@mll.com

Investigadores estudian el papel de PlGF en ratones con leucemia mieloide crónica

Los pacientes con LMC tratados con Glivec tienen una esperanza de vida.

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una forma particular de leucemia o cáncer de la médula ósea, que pueden ser tratados con imatinib objetivo. Sin embargo, en algunos casos, este medicamento no tiene efecto. Los investigadores de la VIB Vesalio Research Centre, Universidad de Kansas Lovaina, bajo la dirección de Peter Carmeliet, han investigado el papel de factor de crecimiento placentario (PlGF) en ratones con LMC. El bloqueo de este factor de crecimiento aumenta la esperanza de vida de estos ratones, incluso en aquellos que son resistentes a imatinib. 

La leucemia mieloide crónica (LMC) En nuestro cuerpo, los glóbulos blancos combatir a los intrusos extranjeros, tales como virus y bacterias. En la leucemia mieloide crónica, la formación de granulocitos, un tipo particular de glóbulos blancos, se ve afectada. Las células de la médula ósea que deberían convertirse en glóbulos blancos muestran un aumento incontrolado de los números, como resultado de una interrupción en el proceso de maduración. Este crecimiento incontrolado puede dañar los tejidos diversos y afectan negativamente a la producción de células sanguíneas normales en la médula ósea. La escasez de glóbulos blancos hace que los pacientes más susceptibles a la infección. El cromosoma Filadelfia y imatinib En circunstancias normales, nuestro cuerpo con mucha precisión regula la producción de glóbulos blancos. Este proceso se desencadena por la activación selectiva de la tirosina cinasa. En la mayoría de las formas de CML, un cromosoma anormal está presente - el cromosoma Filadelfia - lo que da lugar a la fusión de la cinasa BCR-ABL1. Esta quinasa causa el problema, lo que lleva al aumento de las células de la LMC. Los medicamentos existentes (imatinib) por lo tanto, objetivo de esta quinasa. Mientras que el efecto de imatinib en pacientes con LMC suele ser bastante favorable, el uso de imatinib a menudo no es suficiente para eliminar las células enfermas del cuerpo. A veces, la enfermedad ya está muy avanzado en el inicio del tratamiento, o si hay resistencia. Factor de crecimiento placentario Los investigadores del equipo dirigido por Peter Carmeliet han estudiado el papel de factor de crecimiento placentario (PlGF) en la leucemia y el potencial terapéutico de los inhibidores de PIGF. Una investigación reciente llevada a cabo por Peter Carmeliet ya había mostrado que los anticuerpos contra el PlGF (antiPlGF) pueden inhibir el crecimiento de tumores en particular. El presente estudio demuestra que PlGF también juega un papel en la LMC. Los investigadores han registrado aumento de los valores PIGF tanto en ratones como en humanos. Parece que PIGF no sólo estimulan la división de las células de la LMC sino también alienta la formación de vasos sanguíneos en la médula ósea.Finalmente, la inhibición de PlGF en ratones con LMC conduce a la mayor esperanza de vida, incluso en aquellos ratones que son resistentes a imatinib la medicina actual. Todos estos resultados indican que el potencial terapéutico de los inhibidores de PIGF en la LMC que hay que investigar más. Fuente: VIB Vesalio Centro de Investigación

La investigación en leucemia mieloide sirve de modelo para otras enfermedades oncohematológicas

EXTRAPOLAR LA INVESTIGACIÓN A OTRAS ENFERMEDADES

La leucemia mieloide crónica es en la actualidad el cáncer mejor conocido desde el punto de vista genético y uno de los que han permitido desarrollar tratamientos farmacológicos más efectivos. Por eso, algunos especialistas consideran que la investigación básica desarrollada en este campo debería servir de modelo para otras enfermedades. Así lo ha expresado Santiago Osorio Prendes, experto del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, que ha ofrecido una conferencia en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca."Es una enfermedad que pertenece a las neoplasias mieloproliferativas crónicas y que tiene una fisiopatología muy definida", ha explicado Santiago Osorio a DiCYT. Este rasgo característico se descubrió cuando, por primera vez en una patología de este tipo, los investigadores pudieron demostrar que la enfermedad estaba relacionada con una alteración de los cromosomas de las células. En concreto, esto da lugar al llamado cromosoma Philadelphia, que da como resultado una proteína anormal, responsable de la enfermedad.

En la LMC, la clave para que la investigación avanzase fue el hallazgo del cromosoma Philadelphia y sobre todo comprobar qué gen era el que lo producía, llamado BCR-ABL. "Pensar que inhibiendo el producto de ese gen podíamos controlar la enfermedad fue la idea brillante que una vez que se llevó a la práctica ha funcionado y ha salvado muchas vidas", asegura el especialista."Esta alteración está muy implicada en la patogenia de la enfermedad y en cómo se desarrolla y ha tenido mucha importancia histórica en Hematología porque fue la primera alteración de ese tipo que se descubrió en cáncer, eso le dio un papel predominante y ha permitido hacer desarrollos terapéuticos de enorme interés y calado"

En la actualidad, "Se cuentan con tratamientos muy efectivos, con lo cual la supervivencia de la enfermedad ha mejorado enormemente", señala. Sin embargo, hay dos retos por delante: por una parte, llegar a tratar a un pequeño porcentaje de enfermos que no responden a los tratamientos convencionales; por otra parte, conseguir curar la enfermedad con medicamentos. "Se está investigando cómo mejorar los resultados y lograr curaciones, porque ahora controlamos bien la enfermedad en la mayoría de los enfermos, pero no les curamos y nuestro deseo y el de ellos es la curación", señala.

Dados los buenos resultados, los investigadores intentan extrapolar el modelo investigación seguido en leucemia mieloide crónica a otras enfermedades oncohematológicas. De hecho, "es un modelo que se está aplicando en otras enfermedades", indica Osorio, pero "cuesta trabajo porque la leucemia mieloide crónica tiene una patogenia muy definida, tiene una señal o una vía que provoca la enfermedad que está muy clara y es muy concreta, así que inhibirla es muy fácil, mientras que en la mayoría de las enfermedades oncohematológicas hay múltiples señales y vías que influyen en la enfermedad, así que es más complicado". Por eso, "no va a ser fácil reproducir los resultados en otras enfermedades, pero se está intentado, el germen que ha generado esta línea de investigación ha sido bueno para otras enfermedades".

Fuente:http://www.dicyt.com/

 http://www.massalamanca.es/

Martes, 05 de Julio de 2011 

Descubren cuatro nuevas mutaciones que condicionan el inicio y la evolución de la leucemia linfocítica crónica

Han descrito cuatro nuevas mutaciones en la secuenciación del genoma de la leucemia linfocítica crónica, que condicionan tanto el inicio como la evolución de estas leucemias.

Investigadores del Hospital Clínic de Barcelona y laUniversidad de Oviedo han conseguido secuenciar elgenoma completo de pacientes con leucemia linfática crónica e identificado mutaciones clave en el diagnóstico precoz y tratamiento de esta enfermedad, el tipo de leucemia más frecuente en España, con mil nuevos casos al año.

Este hallazgo ha sido publicado en el último número de la revista Nature (en inglés) y suponen la primera contribución de España al Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (en inglés) (ICGC, en sus siglas en inglés), un proyecto que pretende secuenciar los 50 tipos de cáncer más importantes.

Los investigadores españoles han secuenciado los 3.000 millones de nucleótidos del genoma completo de las células tumorales de cuatro pacientes y los han comparado con la secuencia del genoma de las células sanas de los mismos individuos. “Esta aproximación nos ha permitido comprobar que cada tumor ha sufrido unas mil mutaciones en su genoma”, destaca el investigador de la Universidad de Oviedo Carlos López-Otín , uno de los autores del estudio junto con Elías Campo, del Clínic.

De todas estas mutaciones, identificaron 46 “con señales moleculares que indicaban que podían ser potencialmente oncogénicas, que trataron de buscar en un posterior análisis con otros 362 pacientes, e identificando finalmente cuatro genes cuyas “mutaciones provocan el desarrollo de esta leucemia”. Uno de los genes mutados, bautizado como NOTCH6, destaca en más del 10% de los pacientes, lo que “le confiere una atención preferente en próximas investigaciones”, según los investigadores.

Los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer durante las últimas décadas han logrado determinar que la leucemia la produce la acumulación de daños genéticos en las células normales.

Descubren las mutaciones de los genes implicados en leucemia mieloide aguda

Un grupo de científicos identificó tres grupos de mutaciones de genes que son responsables de la leucemia mieloide aguda, el cáncer de los leucocitos o glóbulos blancos. Los científicos británicos del Wellcome Trust Sanger Institute, identificaron tres mutaciones del gen Npm1 implicadas en el desarrollo del cáncer a través de experimentos realizados en ratones. La investigación publicada en la revista nature genetic el Domingo 27 de Mayo de 2011, que podría conducir a nuevos tratamientos para esta enfermedad.

En la leucemia mieloide aguda, la médula oséa, encargada de la producción de los tres tipos de células sanguíneas (leucocitos, hematíes y plaquetas) produce leucocitos inmaduros, lo que cambia la composición de la sangre. Los glóbulos blancos no se reproducen de la manera adecuada, de forma que no son capaces de rechazar las infecciones. Además hay muy pocos glóbulos rojos o hematíes que puedan encargarse de transportar el oxígeno por todo el cuerpo.

Fuente: BBC

Hematólogos Argentinos. Precisiones sobre LMC y el Tratamiento

Dra. Beatriz Moiraghi: M.N. 67.626

Dr. Miguel de Tezanos Pinto: M.P. 17.536

Paciente Participante: Fabián Saucedo

Video Propiedad de: 

Los nuevos agentes para tratar la insuficiencia CML TKI Post

Los nuevos agentes para tratar la insuficiencia CML

Múltiples estrategias para superar el fracaso TKI están bajo investigación. Error de línea de imatinib, nilotinib y dasatinib son aprobados por la FDA y siguen mostrando una eficacia sostenida, con casi la mitad de los pacientes con insuficiencia imatinib ser capaz de lograr una CCyR17-18. Sin embargo, en pacientes en los que el imatinib ha fracasado debido a la presencia de la mutación T315I y en pacientes que han fracasado dos ITC, no hay opciones estándar disponibles en la actualidad. Para estos pacientes, los agentes se están desarrollando nuevos y los primeros resultados parecen prometedores.

Ponatinib (AP24534)

Ponatinib es uno de los agentes más prometedores para el tratamiento de la mutación T315I. Ponatinib es disponible por vía oral multi-TKI diseñados con un enfoque basado en la estructura como una pan-BCR-ABL inhibitor19. Ponatinib potentemente inhibe la actividad enzimática de BCR-ABL-T315I, la enzima nativa, y todos los mutantes ensayados. También previene la aparición de mutantes resistentes a concentraciones de 40 nM. En una fase de un ensayo clínico de AP24534 a dosis 2-60 mg en 60 pacientes con LMC (44 con parálisis cerebral, 7 y 9 AP BP), la respuesta hematológica completa (RHC) se ha logrado o mantenido en el 95% de los pacientes tratados en el PP , las respuestas hematológicas mayores se lograron también en el 35% de los pacientes tratados en etapas avanzadas de la disease19. Más importante aún, el 25 de 38 (66%) de los pacientes evaluables tratados en el PP logró una RCM, entre ellos 20 (53%) RCC.Todos los 9 pacientes con mutaciones en T315I CP alcanzado RCM con 89% de ellos alcanzar RCC. Los eventos adversos más comunes relacionados con las drogas fueron elevaciones de la lipasa y amilasa en una dosis de 60 mg al día.Trombocitopenia de grado 3 ó 4 en un 9% de los pacientes, sin neutropenia de grado 3-4 relacionada con las drogas. Actualmente, nuestra institución es la prueba de Ponatinib en una fase II, estudio multinacional se centra en los pacientes que han fracasado dasatinib o nilotinib terapias incluyendo un subgrupo de pacientes con la mutación T315I.

DCC-2036

Mientras que la segunda generación dasatinib inhibidores de BCR-ABL y nilotinib inhiben muchas mutaciones resistentes a imatinib, ninguno de los fármacos es eficaz contra la mutación T315I. DCC-2036 es un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa que supere la resistencia a imatinib al unirse a un dominio diferente en la proteína BCR-ABL evitando así la interacción con las regiones mutado más comúnmente asociado con la resistencia. DCC-2036 retuvieron la potencia total contra la quinasa mutante T315I en estudios preclínicos, por lo que garantiza que las pruebas en pacientes que han fracasado antes de terapias TKI o que tienen la mutación T315I y son diagnosticados de LLA Ph + LMC o LLA Ph +. DCC-2036 también es activo contra de tipo salvaje BCR-ABL y otros mutantes comúnmente vistos después de imatinib failure20. Los primeros resultados de nuestro ensayo clínico de fase I de DCC-2036 sugieren evidencia de beneficio clínico.

INCB018424

Anomalías de la cinasa Janus (JAK) la función se han asociado con una serie de trastornos hematológicos. Por ejemplo, las translocaciones cromosómicas que resulta en Tel-JAK2 construcciones conducen a la activación constitutiva de STAT5, la proliferación celular de IL-3-independiente, y leucemia. La translocación t (9; 12) (p24; p13) da como resultado la fusión de la región catalítica de la quinasa JAK2 con el factor de transcripción TEL generar la constitutivamente activa TEL-JAK2.Del mismo modo, la infección por virus oncogénicos como el tipo I de células T humanas del virus linfotrópico y Abelson virus de la leucemia murina resulta en una mayor actividad de la quinasa de JAK, posiblemente, dar cuenta de su potencial de provocar leucemia.Anomalías de las vías JAK-STAT se han descrito en una variedad de leucemias, y su inhibición puede ser una meta para la terapia de la leucemia. Los informes recientes sugieren que la activación de JAK2 es fundamental en el mantenimiento de las células madre leucémicas en la LMC.INCB018424 fosfato es un inhibidor de la JAK que se está desarrollando actualmente para el tratamiento de mieloproliferativos disorders21. Nuestro estudio es examinar el papel potencial de esta droga en la LMC. Los pacientes con LMC que son resistentes al menos a dos ITC y no tienen estándares de la célula madre opción de trasplante son elegibles, así como los pacientes con recaída o refractaria LMC en crisis blástica.

Inhibidores de erizo

Amplias pruebas ha sido desarrollado para una función de Hedgehog (HH) de señalización, incluyendo la proteína transmembrana alisado (SMO), en el mantenimiento y la proliferación de CML células madre. Usando una variedad de modelos, la activación de Smo se demostró en la Bcr-Abl + células, y su proliferación ha demostrado ser más dependientes de Smo que la de madre hematopoyéticas normales cells22. A la inversa, la inhibición de la señalización HH reducción de auto-renovación in vitro, in vivo, y en modelos murinos retrasplante.Además, la reducción de las células madre (que se define como progenitores clonales en desarrollo durante el cultivo a largo plazo) por la inhibición Smo se demostró en pacientes LMC samples22. Recientemente, la importancia de la señalización Smo en función de las células madre de la LMC era independiente demonstrated23; expresión constitutiva Smo aumento mientras que la delección condicional redujo esta población. En un estudio preclínico recientes, la combinación de nilotinib más el inhibidor LDE225 Smo se informó a proporcionar la inhibición supra-aditiva de primitivas CML madre cells24. Así, la combinación con un inhibidor de TKI HH ofrece una importante oportunidad para curar potencialmente pacientes con LMC. La combinación secuencial de inhibidor TKI y HH está prevista en nuestra institución para los pacientes con enfermedad residual mínima y / o respuesta subóptima a TKI. En estos momentos estamos llevando a cabo un estudio de fase I del inhibidor de erizo PF-04449913 para los pacientes con LMC (y otras enfermedades malignas hematológicas) que ha fracasado la terapia previa. La primera parte del estudio de las pruebas de este agente por sí mismo. En la segunda parte del estudio, vamos a combinar este agente con un inhibidor de la tirosina quinasaSin autorizaciónTraducción del original

New Agents to Treat CML Post TKI Failure

© 2011 The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Identifican indicadores de la progresión en la Leucemia Mielóide Crónica - Gen Bcr-Abl y HoxA9 y junB

Premian una investigación que aportaría nuevas herramientas para un mejor seguimiento de los pacientes con leucemia mieloide crónica. Científicos de la UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL (UNL) de Santa Fe en Argentina, evaluaron la participación de dos genes candidatos para el monitoreo de la enfermedad.

Al estudiar distintos genes en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), lograron relacionarlos con el pronóstico de la enfermedad. Estos biomarcadores podrían ayudar a los médicos a realizar un seguimiento más ajustado de cada caso. 

“La idea es aportar datos desde el laboratorio, que podrían darle al médico una señal de alerta y ayudarlo en el mantenimiento de pacientes con LMC para que tengan una mejor sobrevida. En este sentido, las primeras conclusiones de este trabajo aportan dos elementos más en el monitoreo y pronóstico de la enfermedad”, sintetizó Fabián Tedeschi, investigador de la FBCB (Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional del Litoral).

A diferencia de trabajos anteriores de otros autores, los científicos analizaron muestras de los mismos pacientes en fases sucesivas de la enfermedad. De este modo analizaron el lazo entre distintos genes que participan en el desarrollo de la patología. El trabajo en el laboratorio puso en evidencia una relación entre los niveles de expresión de los genes HoxA9, junB y otro gen marcador ya conocido para esta enfermedad y rutinariamente usado en su seguimiento: el gen bcr-abl

Esta investigación fue reconocida como el mejor trabajo científico en las XII Jornadas de Bioquímica Clínica en 2010.

Dentro de las células

La LMC afecta preponderantemente a población adulta –en general, mayores de 60 años– y se caracteriza por la presencia de un cromosoma anómalo llamado Philadelphia que forma en su interior el gen bcr-abl. Esto ocurre en los glóbulos blancos del paciente.
La primera fase de la patología se denomina crónica. "Es manejable y puede prolongarse por años, sobre todo con las nuevas terapias farmacológicas. Pero, en algunos pacientes, en un momento algo se ‘gatilla’, hay un cambio a nivel de expresión de genes y comienza una fase acelerada", explicó Fabián Zalazar, docente e investigador de la FBCB.
Si no es posible revertir esa tendencia, el paciente llega a la última etapa: la crisis blástica, que se considera terminal. Para hacer el seguimiento del paciente y detectar indicios tempranos de aceleramiento, desde el laboratorio se monitorea la expresión del gen bcr-abl, que se vincula con la enfermedad desde hace décadas.
Con el objetivo de contribuir con nuevas herramientas de seguimiento, los investigadores de la UNL estudiaron la relación del gen bcr-abl con otros dos: HoxA9 y junB. El primero es un regulador clave de la actividad de las células madre productoras de células sanguíneas (hematopoyesis) y está involucrado en el desarrollo de tumores en ellas. Por el contrario, junB es un gen que entre más expresado –prendido– está, más reprime el crecimiento celular. Entonces, la hipótesis del trabajo señalaba que un cuadro que presente muy expresados los genes bcr-abl y HoxA9 y, al mismo tiempo, muy poco expresado –apagado– el gen junB tendría una evolución más desfavorable para el paciente.

Como se realizó el trabajo

La investigación se desarrolló sobre pacientes diagnosticados con LMC que fueron atendidos en la ciudad de Santa Fe. El primer paso fue evaluar cada cuadro y para ello se utilizó un índice (o Score) de Sokal. “En principio, con este índice, se puede, a partir de datos clínicos y otros parámetros de laboratorio, ubicar al paciente en un rango de riesgo”, explicó Tedeschi.
Según detalla el informe, los pacientes con índice de Sokal más elevado (el grupo de mayor riesgo) presentaron niveles de expresión de bcr-abl 1,8 veces mayores que el grupo con mejor pronóstico.
Ése era el comportamiento conocido, lo novedoso fue observar que la expresión de HoxA9 también tuvo la misma tendencia, pero con valores 2,8 veces superiores. En cuanto a junB, su expresión era detectable en todos los pacientes estables pero no mostró registro –o lo hizo en niveles muy bajos– en los pacientes con mayor índice de riesgo. Estos resultados fueron publicados en las revistas Leukemia Research y Leukemia & Lymphoma.
Lo que sigue, según adelantaron los expertos, es ir un paso más atrás y estudiar las proteínas que pueden activar estos genes. Si bien pudieron relacionar su expresión con la evolución de la enfermedad, el paso siguiente es saber por qué ocurren esos cambios. “HoxA9 y junB son genes, por lo que necesitan que algo ‘gatille’ o ‘apague’ su expresión”, indicó Zalazar.
El grupo de trabajo estuvo constituido por Fabián Tedeschi, María Alejandra Cardozo, Pamela Bucci y Fabián Zalazar, todos docentes e investigadores de la FBCB de la UNL.

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Inhibidores tirosino quinasa (ITK) Perspectivas, Nuevas Lineas de Estudio de Tratamientos para la LMC

El listado que detallo, no esta supervisado por especialistas, es en todos los casos general e incompleto y se trata de información seleccionada de modo personal de la red de Internet. El objetivo es destacar las perspectivas esperanzadoras, por los resultados de las distintas lineas de investigación que llevan adelante los laboratorios, para los que transitamos con LMC. Siempre están los enlaces hacia las páginas oficiales de los laboratorios.

Es excluyente e impresindible pedir la información precisa y autorizada al médico a quién hemos confiado el tratamiento. 

Bosutinib SKI606

Segunda generación ITK

Bosutinib es una tirosina quinasa de la tercera generación de inhibidores del Laboratorio BioVison. Se está evaluando en ensayos clínicos y se ve muy prometedor. Ha sido de gran utilidad en pacientes con leucemia que es resistente a la primera y segunda generación de inhibidores de la tirosina quinasa. Se trata de un inhibidor dual de la cinasa. A diferencia de imatinib, bosutinib inhibe la autofosforilación de ambas quinasas Src y Abl, lo que resulta en la inhibición del crecimiento celular y la apoptosis (muerte celular). Debido a la doble mecanismo de acción, este agente puede tener actividad en la LMC resistentes a las enfermedades, otras neoplasias mieloides y tumores sólidos. Parece que causa menos efectos secundarios, ya que más inhibe selectivamente las proteínas defectuosas en las células leucémicas y no afecta a las proteínas similares en las células normales tanto como los fármacos anteriores no.
El Bosutinib es una investigación de doble vía oral inhibidor Src y Abl cinasa. (1) Se cree que la inhibición dual de la quinasa Src y Abl tirosina, bosutinib puede inhibir la señalización en las células de la LMC, que permite a las células crecer, sobrevivir y reproducirse.
Bosutinib está pasando por las fases de pruebas de drogas en los Estados Unidos necesarios para obtener finalmente la aprobación de la FDA. En el primer estudio, publicado en 2007, 69 pacientes con LMC o LLA cuyo cáncer es resistente a otros fármacos fueron tratados con bosutinib, que también se conoce como SKI606. Este estudio determinó la mejor dosis para la droga, que es de 500 mg. al día. Bosutinib se administra por vía oral.
La fase II implicó a 98 pacientes con LMC, muchos de los cuales se había convertido en resistentes a imatinib oa cualquiera de nilatib y dasatinib. 23 pacientes resistentes a imatinib presentaron una respuesta completa a bosutinib. La respuesta completa se define como un recuento sanguíneo normal. Estos 23 pacientes representaron el 74% de los pacientes resistentes a imatinib. Los investigadores fueron capaces de evaluar más a fondo un grupo de 36 pacientes a mirar sus cromosomas Filadelfia. De los 36, 15 tuvieron una respuesta importante; 12 de los 15 tuvieron una respuesta completa, lo que significa que ya no tenían el cromosoma Filadelfia.
De 8 de los pacientes resistentes a la segunda generación de inhibidores de la tirosina quinasa, 3 presentaron una respuesta completa con un recuento normal de la sangre, y 2 logran la ausencia del cromosoma Filadelfia.
Además del hecho de que bosutinib parece funcionar en los pacientes cuyo cáncer se ha vuelto resistente a otras terapias, sino que también causa efectos secundarios menos graves que las quinasas de tirosina otros.
Se cree que esto se deba a que los objetivos de la proteína específica en las células leucémicas y no en las células normales. Bosutinib es el único inhibidor de la cinasa demostrado que la meta CAMK2G, que está vinculado a la proliferación de células mieloides leucemia.
Pfizer Inc. (NYSE: PFE) anunció que está planeando presentaciones regulatorias de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) con base en los resultados del programa clínico para evaluar el compuesto en pacientes recién diagnosticados y tratados anteriormente. Estas presentaciones regulatorias están previstas para 2011.

Bafetinib (INNO-406) 

es un biodisponible por vía oral, racionalmente diseñado, doble Bcr-Abl y el inhibidor de la cinasa Lyn. Según un estudio publicado en la revista Blood (1 de diciembre de 2005), bafetinib es de 25 a 55 veces más potente que el imatinib in vitro, y por lo menos 10 veces tan eficaz como mesilato de imatinib en la supresión del crecimiento de los tumores teniendo Bcr-Abl . Bafetinib ha demostrado actividad en 12 de las 13 líneas celulares resistentes a imatinib.
Además de sus propiedades inhibitorias de Bcr-Abl, Bafetinib es un inhibidor potente y específico de la cinasa Lyn. Regulación al alza de la actividad de la quinasa Lyn es una causa bien reconocida de la resistencia a imatinib. Lyn activación de la quinasa también ha sido documentada en una variedad de tumores sólidos, incluyendo el cáncer de próstata.
CytRx anunció recientemente el inicio de dos ensayos de fase 2, una prueba de concepto de ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de bafetinib en pacientes con leucemia crónica de alto riesgo linfocítica de células B (LLC-B) y el cáncer de próstata avanzado, y un ensayo clínico de farmacocinética en pacientes con cáncer cerebral.
En noviembre de 2008, CytRx anunció que bafetinib demostrado respuestas clínicas en pacientes con LMC en fase I de dosis ensayo clínico realizado en pacientes con LMC y las leucemias otros que tienen una cierta mutación llamada el cromosoma Filadelfia (Ph +) y son intolerantes o resistentes a Gleevec y, en algunos casos, de segunda línea inhibidores de la tirosina quinasa, como el nilotinib dasatiniband). INNO-406 se ha concedido el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) CML por la FDA. CytRx tiene los derechos de bafetinib para todos los territorios excepto en Japón.

MK - 0457 Inhibidor de la Aurora-Kinasa

MK - 0457 Inhibidor de la Aurora-Kinasa en investigacióndesde 2007. Con actividad in-vitro contra célulasqueexpresanmutaciones del gen BCR-ABL “wild-type” o mutadas de novo, incluyendo T315I pero Merck & Co Inc y Vertex Pharmaceuticals Inc anunciaron la suspención de los testos clínicos de su especialidad para la leucemia MK-0457 (VX-680), luego de que un paciente demostrara problemas cardíacos serios asociados con el medicamento. La droga estaba en Fase II de desarrollo. Reportes de casos aislados en pacientes con el clon T315I alcanzaron respuesta clínica con dosis que no se asociaron a toxicidad. 

OMAPRO ™ (mepesuccinate omacetaxine)

Omapro ™ (mepesuccinate Omacetaxine) es una molécula pequeña, primero en su clase que como agente único está siendo evaluado en ensayos clínicos en una amplia gama de enfermedades malignas hematológicas. Omapro tiene un nuevo modo de acción , e induce la apoptosis por inhibición de la síntesis de proteínas, sobre todo MCL-1. Como Omapro actúa con independencia de inhibidores de la tirosina quinasa, que puede tener ventajas terapéuticas para los pacientes que han desarrollado resistencia a la terapia de la tirosina kinasa inhibidor. Omapro se administra por vía subcutánea.
Están llevando a cabo ensayos clínicos dirigidos registro-en pacientes con LMC que han fracasado al tratamiento con imatinib y que tienen la mutación T315I. Estos pacientes, que están aumentando en número, no responden a la terapia TKI. Los datos presentados en ASH 2009 informó de las principales respuestas citogenéticas en el 41% de los pacientes en fase crónica, y hematológicos respuestas completas en el 86% de los pacientes en fase crónica. Omapro se ha concedido designación de fármaco huérfano por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), así como el estado de la vía rápida por la FDA. Además de este ensayo clínico dirigido al registro, los datos se presentó en la ASH de 2009, sobre un ensayo de fase 2 en pacientes con LMC que no han logrado múltiples terapias TKI.
ChemGenex estrategia de desarrollo es la búsqueda de la aprobación inicial de Omapro en T315I + LMC como agente único. También tenemos previsto desarrollar Omapro como agente único en pacientes multi-resistentes TKI LMC y como terapia de combinación con ITC en algunos pacientes con LMC. Oportunidades para el desarrollo y posible aprobación en los SMD, la leucemia mielógena aguda (LMA) y los tumores sólidos también se llevará a cabo.

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