Recientes ensayos clínicos han demostrado que una nueva clase de drogas puede tratar eficazmente los trastornos mieloproliferativos. Estos trastornos son un grupo diverso de enfermedades en las que las células productoras de sangre en la médula ósea comienzan a crecer sin control y la función anormal.
Los trastornos mieloproliferativos se pueden clasificar en dos categorías principales según la presencia o ausencia de la anormalidad del cromosoma Filadelfia, que pueden ser identificados por cariotipo médula ósea.
"Cualquier paciente que tiene el cromosoma Filadelfia anomalía-una translocación entre los cromosomas 9 y 22 en las células de la médula ósea se considera que la leucemia mieloide crónica," dijo Srdan Verstovsek, MD, Ph.D., profesor asociado en el Departamento de Leucemia de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center. "Ninguno de los trastornos mieloproliferativos otros pueden ser identificados mediante una prueba específica."
Los tres principales Filadelfia mieloproliferativos vera cromosoma trastornos negativos-policitemia, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, se refieren a veces como los trastornos mieloproliferativos clásico, y se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes de 60-70 años. Los pacientes con cualquiera de estos trastornos pueden experimentar progresión de la enfermedad en el tiempo.Por ejemplo, los pacientes con policitemia vera o trombocitemia esencial pueden desarrollar mielofibrosis secundaria, después de la llamada policitemia o mielofibrosis después de la trombocitemia. Asimismo, cualquiera de los tres trastornos mieloproliferativos clásico puede progresar a la leucemia mielógena aguda.
Las complicaciones de los trastornos mieloproliferativos
Los pacientes con trombocitemia esencial, que se caracteriza por la producción de plaquetas en exceso, tienen una esperanza de vida normal en general, aunque se enfrentan a un mayor riesgo de coágulos de sangre que pueden afectar su calidad de vida. Cada año, 6.000-7.000 nuevos casos de trombocitemia esencial se diagnostican en los Estados Unidos.
En los pacientes con policitemia vera, una proliferación anormal de todos los elementos hematopoyéticos de médula ósea aumenta el volumen sanguíneo total.La complicación principal de esta causa para los pacientes es un alto número de glóbulos rojos, lo que conduce a un aumento de la coagulación similar a la causada por la trombocitemia esencial. Los pacientes con policitemia vera tiene una esperanza de vida algo más corta de lo normal para su edad. La policitemia vera tiene sobre la tasa de incidencia igual que la trombocitemia esencial.
mielofibrosis primaria es menos común que los otros dos trastornos mieloproliferativos clásico. Cada año, unas 3.000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con mielofibrosis, incluyendo pacientes con policitemia post-post-y mielofibrosis trombocitemia (que representan hasta una cuarta parte de todos los pacientes con mielofibrosis). En los pacientes con mielofibrosis, las células de la médula ósea crecer sin control, y la médula ósea, las células del estroma reaccionar mediante la secreción de una serie de proteínas diferentes que conducen a la formación de fibras en la médula ósea. Esto impide la cicatrización de la médula ósea sean capaces de producir suficientes células sanguíneas.
A medida que el cuerpo trata de compensar la falta de glóbulos rojos producidos por la médula ósea, el bazo aumenta de tamaño y contribuye a la producción de células sanguíneas. Las células anormales de sangre también puede infiltrarse en el bazo y otros órganos (por ejemplo, el hígado). Como resultado, la ampliación del bazo se produce en aproximadamente el 80% de los pacientes con mielofibrosis. el bazo de estos pacientes puede duplicar o incluso triplicar su tamaño. El hígado se agranda en el 40% de los pacientes con mielofibrosis.
La fatiga es el síntoma más común de mielofibrosis. Muchos pacientes mielofibrosis también experimentan disminución del apetito, pérdida de peso y la malnutrición como consecuencia del agrandamiento del bazo presión sobre el estómago. Estos pacientes tienden a tener menor estado de rendimiento y calidad de vida. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden tener aumento de la debilidad, la ampliación progresiva del hígado y del bazo, insuficiencia hepática, hipertensión portal que causa hemorragia en el tracto gastrointestinal, hipertensión pulmonar, insuficiencia pulmonar e insuficiencia cardiaca. "La mayoría de estos pacientes mueren a causa de perder el cuerpo, la falta de órganos, y complicaciones de enfermedad similares dentro de 5-7 años", dijo el Dr. Verstovsek. Alrededor del 20% de los casos de progreso mielofibrosis con la leucemia mielógena aguda, añadió, y el promedio de supervivencia del paciente después de la progresión como está a sólo 5 meses.
trastornos mieloproliferativos atípicas incluyen el síndrome hipereosinofílico (un número excesivo de eosinófilos en la sangre y médula ósea) y la mastocitosis sistémica (a la infiltración de mastocitos en los tejidos sin la piel). infiltración eosinofílica de los órganos es una característica potencialmente mortales del síndrome hipereosinofílico. Mastocitosis lo general se limita a la médula ósea y puede ser indolente o agresivo. Debido a que los eosinófilos y los mastocitos son parte normal de reacciones alérgicas, los pacientes con síndrome hipereosinofílico y la mastocitosis sistémica experimentar reacciones alérgicas y erupciones en la piel. Ambas son enfermedades que suelen afectar a los pacientes a los 40 años. "Estos trastornos son muy raros," dijo el Dr. Verstovsek."Nadie tiene una buena base de datos de estos pacientes, y se cree que sólo hay unos pocos miles de personas que viven con estas enfermedades en los Estados Unidos".
Tratamiento
mastocitosis sistémica y síndrome hipereosinofílico son generalmente se maneja con prednisona u otros esteroides, mientras que la hidroxiurea u otros agentes quimioterapéuticos se pueden utilizar para tratar los casos más agresivos.
Para la leucemia mieloide crónica, el imatinib es el tratamiento de primera línea, y los ensayos de fase III que demuestran la eficacia de dos fármacos más nuevos, dasatinib y nilotinib, se describieron en el mes de agosto 2010 de OncoLog.
ARRIBA: Fotos *notaalpie de un paciente antes de la terapia con un inhibidor de JAK2 experimentales muestran el abdomen distendido causados por el agrandamiento del bazo, un síntoma común de la mielofibrosis. ABAJO: Fotos tomadas después de 2 meses de tratamiento con un inhibidor de JAK2 muestran una marcada reducción de la esplenomegalia del paciente.
El tratamiento de los tres trastornos mieloproliferativos clásico varía. En los pacientes con policitemia vera, flebotomías se utilizan para reducir el recuento de glóbulos rojos. Esto se hace normalmente cada 2 semanas hasta que el hematocrito del paciente se estabiliza por debajo de 45%, después de lo cual flebotomías se realizan según sea necesario. Bajas dosis de aspirina se administra para reducir la coagulación en pacientes con policitemia vera y en aquellos con trombocitemia esencial. Los pacientes con cualquiera de estos trastornos que se encuentran en alto riesgo de coagulación también pueden recibir la hidroxiurea para disminuir el elevado recuento de células sanguíneas.
No hay tratamientos aprobados por la Food and Drug Administration de EE.UU. para la mielofibrosis, pero los medicamentos prescritos sin marca para su tratamiento son la hidroxiurea, la talidomida, la lenalidomida, los esteroides y las inyecciones de factor de crecimiento. madre de baja intensidad trasplante de células también se utiliza para el tratamiento de la mielofibrosis, pero esto se considera de riesgo, con resultado de muerte en un 15% de los pacientes.
Ninguno de estos tratamientos para la mielofibrosis se ha encontrado para ser seguro y efectivo, y no se ha probado a cambiar el curso natural de la enfermedad.Sin embargo, estudios recientes han demostrado la eficacia de una nueva clase de fármacos en pacientes con trastornos mieloproliferativos los tres clásicos.
inhibidores de la JAK2
En 2005, los investigadores descubrieron una mutación en el gen JAK2 que se produce en aproximadamente el 80% de los pacientes con los tres principales trastornos mieloproliferativos negativos cromosoma Filadelfia. El gen JAK2 produce una enzima que se encuentra dentro de todas las células, que se adjunta a los receptores de factores de crecimiento de sangre que indican la producción de células sanguíneas. En los pacientes con la mutación, la enzima JAK2 se produce incluso cuando los receptores no son activadas por factores de crecimiento de la sangre, causando un crecimiento anormal de células. Varios medicamentos se han desarrollado para inhibir la actividad de la enzima JAK2.
Hasta ahora, ocho inhibidores de JAK2 se han probado en estudios clínicos en pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria. Dr. Verstovsek ha sido el principal investigador de los ensayos de la mayoría de estos fármacos. Él y sus colegas recientemente publicado en el diario de Nueva Inglaterra de la medicina los resultados de un estudio fase I / II de la INCB018424 inhibidor de JAK2 en pacientes con mielofibrosis. La mitad de los pacientes en el estudio tenían el bazo agrandado redujo en un 50%. Otra cuarta parte de los pacientes tenía el bazo reducido en un 25%. La reducción del bazo mejoró el apetito de los pacientes, y otros síntomas generales como fatiga y debilidad mejorado. Los pacientes aumentaron de peso y fueron capaces de caminar más. El efecto adverso más frecuente fue la mielosupresión, que se produjo en menos de 10% de los pacientes.
Un estudio fase III controlado con placebo de INCB018424 en pacientes con mielofibrosis se llevó a cabo recientemente en el MD Anderson y otros centros, y los resultados estarán disponibles en breve.
"Clínicamente, con inhibidores de la JAK2 vemos un buen control de los signos y síntomas de la mielofibrosis, en la mayoría de los pacientes," dijo el Dr. Verstovsek. "Algunos de mis pacientes, cuyas actividades habían sido severamente limitada por la fatiga y la debilidad han experimentado mejoría y dijeron que es capaz de ir a bailar o jugar al golf otra vez."
En otro estudio de fase II dirigido por el Dr. Verstovsek, INCB018424 se le dio a los pacientes con policitemia vera hidroxiurea-resistente o refractaria hidroxiurea.Dr. Verstovsek fue sorprendido por los resultados: hematocrito, todos menos uno de los pacientes se redujo a menos de 42%, un objetivo de la terapia. Sobre la base de estos resultados, un estudio de fase III de INCB018424 en pacientes con policitemia vera ha sido aprobado. "Sospecho que en un año o así que podríamos estar hablando de este fármaco ser muy eficaz, la terapia aprobada para la mielofibrosis y la policitemia vera," dijo el Dr. Verstovsek.
Es importante destacar que los inhibidores de JAK2 no son específicos de la enzima JAK2 mutado, que inhiben la actividad de la enzima JAK2 normal también.Esto significa que los pacientes con trastornos mieloproliferativos Filadelfia negativos cromosoma es probable que se benefician de los inhibidores de JAK2, independientemente de si tienen una mutación JAK2.
"Cuando la mutación JAK2 fue descubierto por primera vez, pensamos que era la causa de estos trastornos", explicó el Dr. Verstovsek. "Ahora sabemos de al menos ocho otras mutaciones que están presentes en pacientes con trastornos mieloproliferativos y puede causar la activación de la JAK2-inició la cascada de señalización intracelular de proteínas que conduce al crecimiento anormal de células. mutaciones múltiples pueden estar presentes en el mismo paciente, pero clínicamente estos pacientes presentan de la misma manera, independientemente de su perfil de mutación ".
Debido a que los inhibidores de JAK2 afectar la producción de JAK2 normal, los medicamentos no se puede dar en dosis suficiente para eliminar por completo debido a que los trastornos mieloproliferativos por completo suprimir el crecimiento normal de células sanguíneas. A largo plazo de seguimiento de los pacientes en los estudios recientemente completados y en los estudios en curso determinarán si los inhibidores de JAK2 prolongar la vida de los pacientes. Sin embargo, los estudios ya han demostrado que los inhibidores de JAK2 puede mejorar la calidad de vida del paciente y reducir sus síntomas. Estos medicamentos están disponibles actualmente sólo en los estudios clínicos, así que el Dr. Verstovsek insta a los médicos para hacer estos estudios a conocer a sus pacientes con cualquiera de los tres trastornos mieloproliferativos clásico.
Información Dr. Srdan Verstovsek
713-745-3429
sverstov@mdanderson.org.
Nota:
Texto original en Ingles publicado sin autorización From OncoLog, January 2011, Vol. 56, No. 1
Universidad de Texas , M.D. Anderson Cancer Center
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