A principios de 1990, Druker, del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) y Oregon Health & Science University (OHSU), estaba decidido a desarrollar un mejor tratamiento de la enfermedad sin los efectos nocivos de la quimioterapia.
Mientras tanto, en el Ciba-Geigy Pharmaceuticals Inc. (empresa que en 1996 por la fusión con Sandoz se convertiria en la multinacional Novartis) el Dr. Lydon condujo un programa para identificar y desarrollar inhibidores de las proteinas tirosina quinasa para su uso en distintos tipos de cánceres. El equipo de Ciba-Geigy identificó el imatinib un inhibidor de la ABL (STI-571, CGP 57148, Gleevec o Glivec) en 1992.
En una asociación casual entre la academia y la industria, farmaceutica el Dr. Druker se asoció con el Dr. Lydon y otros en Ciba-Geigy. Con el objetivo de bloquear el crecimiento del BCR -ABL en las células con LMC, a travez del uso del imatinib y su precursor, el CGP 53716.
En 1996, sus esfuerzos de colaboración demostraron que el imatinib es un inhibidor potente y específico de las células de LMC en cultivos y cuando crecen como tumores en los ratones y que no producian daños a las células normales. Sin embargo, había un escepticismo sobre el un inhibidor de la tirosina quinasa y se creia que no podría funcionar en pacientes con LMC.
En Novartis se mostraron reacios a desarrollar el imatinib para la LMC "Es una decisión difícil para las grandes compañías farmacéuticas iniciar los ensayos clinicos de los fármacos y lo fué también en el caso del Imatinib", explica Druker. "El mercado para una terapia de LMC es relativamente pequeño y no tenían la presunción que resultara tan éxitoso como lo fué", dijo Lydon, "pero las cosas cambiaron mucho cuando se pudieron demostrar los efecto del imatinib en las células enfermas de la LMC, y sin que se produjeran perjuicios sobre las células normales.
En junio de 1998, en un esfuerzo de colaboración dirigido por el Dr. Druker, y la participación de los equipos dirigidos por el Dr. Sawyers (ahora en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, pero luego en la UCLA) y el Dr.Moshe Talpaz en el MD Anderson Cancer Center se demostró que una dosis diaria de imatinib era eficaz en el tratamiento de LMC en fase crónica con efectos secundarios menores.
Los ensayos condujeron a la aprobación acelerada de la FDA del imatinib en el tratamiento de la LMC el 10 de mayo de 2001. Menos de tres semanas más tarde, el imatinib aterrizó en la portada de la revista Time, como la "bala que cura el cáncer" y era considerado como "la panacea en la lucha contra el cáncer".El medicamento funcionó, la noticia se extendió como un reguero de pólvora. Los pacientes estaban hablando en las salas de espera del médico y en Internet, por lo que el reclutamiento de pacientes nunca fue una barrera para las investigaciones "Druker recuerda que" en ese momento, habíamos estado en los ensayos clínicos durante tres años y los pacientes lo estaban muy bien: Sobrevivian con una alta calidad de vida . "Para mí era la cosa más fantástica ver el éxito del tratamiento en los pacientes". "Nuestras expectativas más optimistas se superaron mas allá de nuestros sueños ", recordó Lydon.
A pesar del éxito clínico meteórico de imatinib en el control de la LMC en fase crónica y, posteriormente, en crisis blástica, las noticias a largo plazo no eran del todo buena. En aproximadamente el 10% -15% de los pacientes, los efectos de imatinib fueron de corta duración y los pacientes tenían una recaída y/o una progresión hacia la fase acelerada o crisis blástica, en aproximadamente un año "Al principio, la gente, literalmente, a punto de morir en la UCI se fueron a casa a un par de semanas de iniciar el tratamiento", contó Sawyers. "Después el shock al ver que los pacientes desarrollaban la resistencia, fue como una montaña rusa emocional para nosotros y para los propios pacientes". "Inmediatamente supimos que teníamos que entender la resistencia", reconoció Druker.
Sawyers y su equipo se sumo a ese reto, y en 2001 su laboratorio hizo un avance importante: se descubrió que la resistencia a imatinib fue causada por un único punto de mutación en el receptor kinasa ABL, se reconoció que se forma un puente de hidrógeno crítico con la droga, o por la amplificación del gen BCR-ABL. El grupo, en colaboración con el especialista en biología molecular John Kuriyan (HHMI, Universidad de California en Berkeley), llegó a descubrir un espectro de mutaciones puntuales que ocurren en el sitio de unión al imatinib o tener un efecto de conformación de la quinasa, de tal manera que imatinib es incapaz de unirse a la misma "La contribución de John en el campo ha sido enorme" dice el Dr. Drucker.
Después de descubrir una serie de mutaciones resistentes al imatinib, el grupo del Dr. Sawyers trató de desarrollar una segunda generación de inhibidores de BCR-ABL. En colaboración con investigadores de Bristol-Myers Squibb, su equipo demostraron el amplio espectro inhibidor de la tirosina cinasa llamada dasatinib (Sprycel, BMS-354825), que se une el dominio kinasa ABL en una forma diferente de la de imatinib, con una actividad frente a 14 de 15 mutaciones resistentes al imatinib y, en un ensayo clínico realizado en colaboración con Dr.Moshe Talpaz en el MD Anderson Cancer Center, fue capaz de inducir respuestas hematologicas completas y duraderas en pacientes con LMC en fase crónica con resistencia o intolerancia al imatinib. Su trabajo sugiere que una combinación de inhibidores pueden prevenir la aparición de subclones resistentes. Dasatinib y también Nilotinib (Tasigna) están aprobados por la FDA para los pacientes resistentes o intolerantes al imatinib.
Gracias a Druker, Lydon, y Sawyers, y sus respectivos equipos de investigación, lo que antes era una enfermedad invariablemente fatal dentro de los cinco años del diagnóstico es ahora una enfermedad crónica pero manejable. Sin embargo, mientras que los inhibidores de la tirosina cinasa son capaces de hacer que la LMC se encuentre en gran parte inactiva durante el tratamiento, ni el imatinib ni sus derivados son eficaces en pacientes con LMC que llevan la mutacion T315I BCR-ABL .Tampoco estos fármacos han sido capaces de eliminar las células leucémicas madre residuales. En el caso de la mutación T315I, dicen "Hemos pasado ocho años tratando de identificar un compuesto para inhibir esta mutación quinasa. "Yo lo llamo la mutación recalcitrantes ", se lamentó Druker. "Es una espina en el costado del campo", reconoció Sawyers, "pero creo que se eliminará en un año o dos. Hay muchos esfuerzos en marcha para encontrar un inhibidor de la mutación T315I.
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