Solidaridad

Sitio web, de una creatividad distintiva, que ofrece a pacientes, familiares y voluntarios, información clara y adaptada a sus necesidades para facilitar la interacción con el sistema sanitario

Se trata de un proyecto que pretende guiar, a quien naufraga por la enfermedad,  hacia  distintos puertos, donde hallarán (por medio de recursos audiovisuales y educativos) información que le ayude en  el proceso de adaptación a los tratamientos y sus efectos colaterales; y a las consecuencias que la enfermedad ocasiona, a nivel psico-emocional, espiritual, familiar y social.

Si ingresas al sitio podrás detener tu naufragio en los puertos que permitirán

1º Puerto: Entender la enfermedad
Información adaptada y sensible sobre el cáncer, el impacto que produce en nuestra vida.
2º Puerto: Conocer el sistema sanitario
Puede encontrar información acerca de las distintas unidades que se pueden encontrar en un hospital y sobre los distintos profesionales que componen el equipo de atención.
3º Puerto: Adaptarse a la enfermedad
Se incluyen en este puerto algunos métodos y técnicas para sobrellevar los efectos derivados de los tratamientos.
4º Puerto: Volver a la vida normal
Se describe la importancia del autocuidado y las implicancias de la reincorporación al mundo, social y laboral.
5º Puerto: Ayudar a los demás

Academia Nacional de Medicina Buenos Aires, 6-8 junio 2007

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un desorden hematológico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto y afecta a 1-2 personas por cada 100.000 habitantes

Simposio Internacional

NUEVAS PERSPECTIVAS EN ONCOLOGIA

Academia Nacional de Medicina

Buenos Aires, 6-8 junio 2007

Hago mías, tus palabras Miguel Delibes... En contra de todos los mensajes optimistas, los inconscientes, los autoengaños

"Vivir pegado a un cáncer o a su posibilidad es no vivir... "

"La operación de cáncer me quitó el cáncer, es cierto, pero también otras cosas importantes: memoria, orden mental, capacidad de concentración, hematíes, dioptrías, oído, etc. En suma, en el quirófano entró un hombre inteligente enfermo y salió un lerdo sano". 
"Uno se convierte en un paciente sumiso que obedece, pero la cabeza no le sirve de nada. Durante más de diez años he sido esclavo de la enfermedad sin padecerla, o lo que es lo mismo, de sus achaques"

Miguel Delibes

Su Obra: El camino (1950); Las ratas (1962); Cinco horas con Mario (1966); Los santos inocentes (1981)

Resistencia a los inhibidores de tirosino-cinasa en la Leucemia Mielóide Crónica

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS INHIBIDORES DE

TIROSINA-CINASA EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

El imatinib (IM) constituye el tratamiento de elección en la leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica (FC). Tras siete años de seguimiento del estudio IRIS, los pacientes presentan una supervivencia global estimada del 86% y una disminución progresiva de la probabilidad de evolución a fase acelerada o crisis blástica1.
A pesar de los excelentes resultados obtenidos con IM, aproximadamente un 25% de pacientes van a presentar durante su evolución bien una falta de respuesta inicial al tratamiento (resistencia primaria), una respuesta subóptima, una pérdida de respuesta citogenética o hematológica (resistencia secundaria) o bien una intolerancia al mismo2
Conocer los mecanismos de resistencia que ocasionan la falta de respuesta o la pérdida de la misma nos va a permitir tomar la decisión clínica más adecuada. 
Dependiendo de la causa de resistencia, unos pacientes se podrán beneficiar de un aumento de dosis de IM, mientras que en otros estará indicado realizar un cambio a inhibidores de segunda generación (nilotinib o dasatinib) o incluir al paciente en un ensayo clínico con nuevos fármacos.

Mecanismos de resistencia primaria

Cuando tratamos pacientes con LMC en primera FC, la falta de respuesta inicial al tratamiento con IM es más frecuente que la pérdida de respuesta y, a diferencia de los pacientes que presentan una resistencia secundaria, las mutaciones del dominio cinasa de ABL raramente son la causa.En tan sólo un 10-15% de los pacientes con LMC en 1.ª FC tratados en primera línea con IM y que presentan resistencia primaria se detectan mutaciones en el dominio cinasa de ABL3.
Dentro de los mecanismos de resistencia primaria, tienen especial interés los implicados en la resistencia a IM de la célula madre quiescente Filadelfia-positiva. Cuando se comparan células madre CD34 positivas,
CD38 negativas con células más comprometidas CD34 positivas y CD38 positivas se observan diferencias que pueden explicar la distinta sensibilidad de las mismas al tratamiento con IM.
Así, las células CD34+ CD38– presentan mayor nivel de expresión de la proteína BCR-ABL y mayor nivel de fosforilación de sustratos que las células CD34+ CD38+. Otro hecho biológico que las diferencia son los distintos niveles de actividad de las proteínas transportadoras de IM. Las células CD34+ CD38– tienen menor nivel de actividad de la proteína OCT1 (introduce IM dentro de la célula) y mayor nivel de actividad de las proteínas ABCB1 y ABCG2 (expulsan IM de la célula) que las células más comprometidas CD34+ CD38+4,5.
La actividad de la proteína transportadora OCT1, la cual introduce IM en el interior celular, ha sido la más estudiada en pacientes con LMC tratados con IM y que presentan resistencia primaria o respuesta subóptima. En aquellos tratados con dosis inferiores a 600 mg de IM y baja actividad de OCT1 sólo un 18% presentaron una respuesta molecular mayor (RMoM) a los 18 meses, frente a un 83% de los los que presentaban una actividad normal de OCT1. Estas diferencias en la respuesta desaparecen cuando los pacientes son tratados con dosis superiores a 600 mg. A diferencia de lo que sucede con IM, el nivel de actividad de OCT1 no influye en la respuesta obtenida cuando los pacientes son tratados con inhibidores de segunda generación (nilotinib o dasatinib)6,7.
Diferentes polimorfismos genéticos de las proteínas transportadoras de IM se han relacionado con el nivel de respuesta alcanzado. Se han estudiado polimorfismos del gen de multirresistencia a drogas (MDR1 o ABCB1) en 90 pacientes con LMC tratados con IM, y se han relacionado con la probabilidad de obtener una RMoM y con las concentraciones plasmáticas de IM.
Los pacientes con el genotipo T1236T consiguieron de forma significativa mayor porcentaje de RMoM y presentaban mayores niveles plasmáticos de IM que los que tenían los genotipos C1236C o C1236T8. La variabilidad en los niveles plasmáticos de IM es otro de los mecanismos más estudiados en pacientes con resistencia primaria o respuesta subóptima. En un subanálisis del estudio IRIS se analizó el valor de los niveles plasmáticos de IM, determinados en el día 29 de tratamiento, en relación con la respuesta obtenida. Los pacientes se dividieron en tres grupos en función del cuartil donde se hallaban sus niveles de IM (Q1 < 647 ng/mL, Q2-Q3 ≥ 647-1170 ng/mL y Q4 > 1170 ng/mL).
Aquellos con niveles comprendidos dentro del grupo Q1 (< 647 ng/mL) presentaron una menor probabilidad de obtener una respuesta citogenética completa (RCyC) durante los 5 años de seguimiento9.
Como causa de resistencia primaria o respuesta sub-óptima, hemos de destacar aquellos mecanismos que son independientes de BCR-ABL y que, por lo tanto, escaparían a la acción de los inhibidores específicos de la tirosina-cinasa BCR-ABL10. El más estudiado es la vía de la SRC cinasa Lyn, la cual se ha visto que puede estar activada, de forma independiente de BCR-ABL, en líneas celulares resistentes a IM y también en un algunos
pacientes con resistencia11
Nuestro grupo está trabajando en los mecanismos epigenéticos implicados en la resistencia al tratamiento con IM; en concreto, en el mecanismo de regulación de la proteína proapoptótica BIM, la cual es mediadora de la acción de IM12. Los pacientes con disminución de la expresión de BIM, debido a metilación de su región promotora, presentan menores niveles de repuesta a IM a los 6, 12 y 18 meses de iniciado el tratamiento, que los pacientes con niveles de expresión normales de BIM13.

Mecanismos de resistencia secundaria o pérdida de respuesta

Las mutaciones en el dominio cinasa de ABL son la causa más frecuente de la pérdida de respuesta hematológica o citogenética. Hasta el momento se han descrito más de 70 mutaciones diferentes en ABL que pueden afectar a 50 aminoácidos diferentes14. 
La identificación de la mutación responsable de la resistencia nos va a permitir decidir si hemos de aumentar la dosis de IM o cambiar a un inhibidor de segunda generación y, además, a cuál de ellos: nilotinib o dasatinib15. 
Las mutaciones F317L, V299L y T315A presentan un alto grado de resistencia al dasatinib, por lo que deberemos optar por el cambio a nilotinib. Sin embargo, si detectamos las mutaciones Y253H/F, E255V/K o la F359, el inhibidor de segunda línea que deberemos utilizar será el dasatinib16,17.
La mutación T315I continúa siendo un problema sin resolver debido a su total insensibilidad al tratamiento con IM, nilotinib o dasatinib. Si detectamos dicha mutación, el paciente deberá ser incluido en un ensayo clínico con nuevos inhibidores o fármacos activos sobre ella, o bien sometido a un trasplante alogénico si reúne las condiciones adecuadas para el mismo18,19
Con el uso secuencial de lo distintos inhibidores de la cinasa ABL, cada vez se describen más casos en los que cambia el estado mutacional en un mismo paciente durante su evolución. Dependiendo del inhibidor empleado y de la clona celular resistente, cambiarán las mutaciones responsables de las pérdidas de respuesta20.
El estudio de mutaciones en pacientes que presentan una RCyC no se recomienda de forma rutinaria, pues hasta ahora carecía de significado clínico21,22. Sin embargo, en un trabajo reciente publicado por el grupo del Hospital Hammmersmith se estudia la presencia de mutaciones durante el seguimiento de 214 pacientes en RCyC, encontrando algunas mutaciones en 10 de ellos (4,7%).
En este trabajo, el hallazgo de mutaciones, sobre todo en la región P-loop, fue predictivo de la pérdida de la RCyC, con un intervalo medio de 20,7 meses (rango: 2,8-49,1 meses) desde que se detecta la mutación. En el análisis multivariante, la detección de una mutación durante el seguimiento de los pacientes en RCyC fue el único factor predictivo independiente de la pérdida de respuesta23. Dentro de los métodos de laboratorio empleados en el estudio de mutaciones, la secuenciación directa de BCR-ABL sigue siendo el método de referencia; la sensibilidad de esta técnica en la detección de una mutación es del 25%, es decir, deben existir al menos un 25% de células portadoras de la mutación para poder ser detectada por secuenciación. Para encontrar unos niveles de mutación de al menos el 25%, el paciente debe encontrarse en recaída citogenética. En otras palabras: si un paciente presenta un ascenso de un logaritmo en los niveles de expresión de BCR-ABL partiendo de un 0,1% (aumenta de 0,1% a 1%), estaría indicado un estudio de mutaciones según las recomendaciones actuales24, pero la secuenciación directa sería incapaz de detectarla debido a su limitada sensibilidad.sensibilidad. Otros métodos más sensibles, como la PCR cuantitativa específica de secuencia (ASO-PCR), la cromatografía (D-HPLC) o la pirosecuenciación, están siendo empleados cada vez con más frecuencia para el estudio de mutaciones25,26. Si bien debe ser comprobado en series más amplias y homogéneas de pacientes, hemos de destacar, por su alta frecuencia, un mecanismo de resistencia recientemente descrito. Se trata de la presencia, en aproximadamente el 60% de los pacientes resistentes estudiados, de un reordenamiento alternativo del gen BCR-ABL, en el que se ha detectado 35 nucleótidos insertados insertados entre el exón 8 y 9 del gen ABL. La importancia clínica de esta anomalía radica en que la proteína BCR-ABL que se genera adquiere una conformación espacial muy parecida a la que adopta la proteína resultante de la mutación T315I. Según los autores, no sólo va a tener importancia clínica detectar este reordenamiento atípico, sino también cuantificar su proporción respecto al reordenamiento normal BCR-ABL27.

Síntesis

1-Actualmente, la mayoría de los enfermos con LMC tratados con IM comienzan el tratamiento en fase crónica precoz y sin haber recibido previamente ningún otro fármaco. En los pacientes con estas características, la resistencia primaria al tratamiento es más frecuente que la resistencia secundaria o pérdida de respuesta, y las mutaciones del dominio cinasa de ABL sólo explican un pequeño porcentaje de las resistencias primarias. Esto implica que los mecanismos de resistencia primaria dependientes del metabolismo del inhibidor, de factores farmacogenéticos, epigenéticos o de la activación de vías independientes de BCR-ABL cada vez tienen mayor trascendencia clínica.
2-Las mutaciones de ABL continúan siendo la causa más frecuente de pérdida de respuesta. La identificación de la mutación responsable de la misma nos permitirá
elegir el tratamiento de segunda línea más indicado en este grupo de pacientes, sin olvidarnos de que con el cambio de inhibidor podemos seleccionar otra clona celular distinta de la que condicionó la primera pérdida de respuesta.
3-La tendencia actual, en la que trabajan distintos grupos, es la de establecer perfiles de expresión proteica, genética y epigenética que puedan permitirnos predecir cual será la respuesta individual de cada paciente y su mejor opción terapéutica desde el inicio del tratamiento con inhibidores de BCR-ABL.

thomas mann
Datos publicados sin autorizacion

"Lo importante en la vida no es lo que te ocurre sino cómo enfrentarte a ello."

"Cuando a uno le cae encima una enfermedad grave, las dificultades vienen por todos los lados. Creo que si uno se enfrenta a la enfermedad con decisión, a pesar de las sensaciones de miedo, repulsión, exclusión que pueda tener, si uno hace esto es más fácil superar esta situación"
Joan Manuel Serrat, que por estos días, transita un nuevo desafío que le plantea la vida.

¿Qué es el cáncer?

¡Queremos conseguir 5.000 corazones contra la leucemia!

Envíanos tu corazón junto con tu mensaje de esperanza ainfo@fcarreras.es. 

La Fundación Josep Carreras quiere conseguir 5.000 corazones contra la leucemia, uno para cada persona a la que diagnostican esta enfermedad cada año en España

Reportaje Fotográfico por Renné C. Byer - Fotos de intenso impacto emocional, con las que habrá disenso en la exposición

La serie de fotos narra la historia de una madre soltera, Cyndei French, y su hijo Derek, de 11 años, que padeció un tipo de cáncer conocido como neuroblastoma.

El trabajo, dividido en cuatro partes, se publicó en 2007 en el diario The Sacramento Bee. Durante un año, Bayer y una reportera del periódico acompañaron a ambos en su día a día contra la enfermedad.

El trabajo fotográfico de Renée C. Byer ganó el premio Pulitzer en la categoría Reportajes fotográficos; las fotos acompañaron al texto escrito por Cynthia Hubert.

La breve historia personal de Derek. Tal vez desde la inocencia, apostó a hacerlo posible. Y quien duda, que lo logró?

Asociación de Consumidores - SEPA DEFENDERSE

NO deberíamos consumir alimentos que causan cáncer

Su elaboración contiene CICLAMATO DE SODIO, como conservante y edulcorante no nutritivo, PROHIBIDO por la FDA en los EE.UU. por ser causante de CÁNCER, pero no para Sur América.


Te preguntás...¿porqué?

Dato estadístico

La leucemia es responsable de aproximadamente el 3% de todos los cánceres humanos, con una incidencia mundial de aproximadamente 6 a 10 casos por 100.000 personas y es responsable del 15-20% de todas las leucemias del adulto

Cuantificacion de la la respuesta al tratamiento de la LMC

Como se establece la respuesta de la LMC a la aplicación de los distintos tratamientos 

Remisión o Respuesta  Hematológico.

Las pruebas de sangre se pueden usar para ver si un paciente tiene una respuesta hematológica completa.

Es decir que los conteos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas son normales o prácticamente normales.

Remisión o Respuesta Citológica. FISH

(Se realiza con muestras de sangre perisferica o una biopsia de médula ósea) 

Se usa para determinar la respuesta citogenética del paciente es decir, el porcentaje de células de CML que permanecen en el cuerpo. 

Clasificación de La RC (respuesta citogenética)

    RC Nula: Ph 90% ; 

    RC Mayor:  Ph 60-90; 

    RC Media: Ph 30-60 %; 

    RC Minima: Ph 30%; 

    RC Completa: Ph 0 %

Remisón o Respuesta Molecular - PCR

(Se realiza con muestras de sangre perisferica o una biopsia de médula ósea en caso que RC sea completa ) 

Se usa para determinar a respuesta molecular del paciente (el grado en que ha disminuido el gen BCR/ABL).

síntesis general, no académica

Thomas Mann

Las pruebas de sangre y médula ósea para la deteccion de LMC.

Un diagnóstico de LMC se realiza a partir de un examen de las células sanguíneas. 

Estas pruebas se pueden hacer en el consultorio del médico o en un hospital. Las dos pruebas casi siempre se hacen a la vez. 

Extracción de la muestras... 
a- Extraccion de sangre

b-Una aspiración de médula ósea, El paciente  primero, recibe medicación para adormecer la piel. Luego, una aguja especial se introduce en el hueso de la cadera del paciente hacia la médula. Se extrae una muestra de células.
c-Una biopsia de médula ósea es diferente a una aspiración de médula. Primero, el paciente recibe medicación para adormecer la piel. Luego se usa una aguja especial para biopsias para extraer un núcleo del hueso que contiene médula. 
Exámenes sobre las muestras...

  Por medio del Hemograma  

Se mide la cantidad y el tipo de células en la sangre. En la mayoría de los casos, se examinan las células de la sangre y la médula ósea para diagnosticar CML. Con esta enfermedad, la concentración de hemoglobina disminuye y aumenta el conteo de glóbulos blancos, a menudo hasta niveles muy altos. El examen de células sanguíneas teñidas (coloreadas) con un microscopio óptico muestra un patrón característico de los glóbulos blancos: una pequeña proporción de células muy inmaduras (células blásticas leucémicas y promielocitos) y una proporción mayor de glóbulos blancos en proceso de maduración y totalmente maduros (mielocitos y neutrófilos). Las células blásticas, los promielocitos y los mielocitos no están presentes en la sangre de personas sanas.

Por medio del análisis citogenético 

(Son varias pruebas de laboratorio para examinar los cromosomas de las células con leucemia. Esta prueba ayuda al médico a determinar si el paciente tiene LMC) . 

La mas usada es la  hibridación in situ con fluorescencia (FISH por sus siglas en inglés)  se usa para determinar el porcentaje de células de LMC del paciente que permanecen en el cuerpo. Es otro método para identificar células en las que el núcleo contiene cromosomas que tienen la translocación 9;22 característica de la CML. La FISH usa agentes de unión al ADN que son específicos para los fragmentos de ADN de interés, en este caso los genes ABL y BCR.
La sonda para BCR y para ABL se puede marcar con sustancias químicas que emiten un color de luz diferente. El color se puede localizar en el cromosoma en el cual está presente el gen, normalmente el cromosoma 9 para el ABL y el cromosoma 22 para el BCR. Esto permite visualizar el fragmento translocado del cromosoma 9 en su posición anormal en el cromosoma 22. Esta prueba cromosómica para la CML es más sensible que la citogenética convencional, que identifica el cromosoma Ph. Además, la FISH puede detectar la alteración en las células sanguíneas y no requiere un examen de la médula

Por medio de la reacción en cadena de la polimerasa o (PCR por sus siglas en inglés)

Se mide la cantidad y la estructura de los cromosomas. Se examina una muestra de médula ósea para confirmar los hallazgos del análisis de sangre y determinar si hay una anomalía cromosómica. La presencia del cromosoma Ph (un cromosoma número 22 acortado) en las células de la médula, un alto conteo de glóbulos blancos y otros hallazgos característicos de la prueba en la sangre y la médula confirman el diagnóstico de CML.
Un pequeño porcentaje de pacientes con manifestaciones clínicas de CML no tiene un cromosoma Ph citogenéticamente detectable, pero son positivos para la redisposición del BCR en el cromosoma 22.

Datos obtenidos de lecturas de divulgación general

No avalados por académicos

thomas mann

Imatinib....desarrollo del STI-571 y mecanismo de acción

Desde que se descubre la traslocacion que luego, se estableceria produce la LMC....

1960.……. Asociación del cromosoma ph+ a la LMC

1973.…….Descripción de la translocación 9-22

1983.…....Caracterización funcional y molecular de los genes  en la fusión oncogénica abl-bcr

1988.…….Desarrollo del inibidor de la tirosinocinasa

Hasta el desarrollo del primer inhibidor de la tirosinaquina 

1998.…….Ensayos clínicos de la fase I sti-571

2001...…..sti-571 como tratamiento de elección en pacientes con LMC

Trancurrieron 38 años

Imatinib es el primer inhibidor de la tiroquinasa disponible para uso clínico. Su acción principal radica en bloquear selectivamente la proliferación celular e inducir la apoptosis en las células que expresan cromosoma Philadelphia (Ph+) y albergan la tiroquinasa Bcr-Abl, anomalía causante de la leucemia mieloide crónica (LMC).

La LMC fue el primer cáncer vinculado casualmente a una anomalía genética. En 1969 se observó que un cromosoma anormal se asociaba a esta enfermedad. Se le denominó «cromosoma Philadelphia» por la ciudad en que fue descubierto. Esta anomalía es el resultado de una translocación o intercambio de material genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. El cromosoma Philadelphia está presente en el 95% de los pacientes con LMC, lo que lo convierte en caso patognómico de esta enfermedad. Además, está presente en las estirpes sanguíneas en la LMC, lo que indica que la transformación maligna se origina en la célula madre.

La LMC se caracteriza por la proliferación clonal de células madre mieloides malignas que da lugar a un número excesivo de células mieloides en todas las fases de maduración. Pero, como también hay otras estirpes celulares no mieloides presentes, se considera que es una enfermedad cuyo origen es la célula madre hematopoyética primitiva.

La leucemia es responsable de aproximadamente el 3% de todos los cánceres humanos, con una incidencia mundial de aproximadamente 6 a 10 casos por 100.000 personas. Globalmente la LMC tiene una incidencia de 1-2 casos por 100.000 personas y es responsable del 15-20% de todas las leucemias del adulto.

El nuevo fármaco imatinib actúa sobre la causa molecular de la LMC y es un tratamiento oral eficaz y bien tolerado. Al inhibir sólo la causa específica de la enfermedad, cumple el objetivo del tratamiento dirigido a la causa molecular.

Imatinib está indicado para el tratamiento de los pacientes con LMC en crisis blástica en fase acelerada o en fase crónica después del fracaso del tratamiento con IFN-alfa.

Mecanismo de acción

Imatinib es un derivado de la 2-fenilaminopirimidina. Es una molécula pequeña antagonista con actividad frente a las tirosinquinasas proteínicas y se eligió porque ejerce una inhibición potente y específica de Bcr-Abl.

Imatinib actúa específicamente bloqueando el lugar de unión para el ATP en la quinasa Abl, lo que inhibe la capacidad de ésta para transferir grupos fosfato desde el ATP y residuos de tirosina fosforilados de proteínas sustratos, lo que, a su vez, impide la transducción de las señales de energía necesarias para la proliferación celular y la apoptosis inducida por Abl. De este modo, la vía específica de transducción de señales activada anormalmente en el proceso de transformación leucémica resulta inactivada por imatinib, mientras que las vías normales no se ven afectadas. El Abl natural también es inhibido por imatinib, pero, debido a la redundancia en las vías de transducción de señales, no parece que este fenómeno altere los procesos normales desde el punto de vista clínico.

En ensayos in vitro se determinó la concentración de inhibidor que producía una reducción del 50% de la fosforilación de tirosina. Se ha demostrado que imatinib, además de ser un potente inhibidor de las tiroquinasas intracelulares Abl y Bcr-Abl, inhibe selectivamente otras dos tiroquinasas: el PDGF-R y c-Kit, el receptor del factor de las células madre.

Experimentos realizados in vitro con líneas celulares neoplásicas obtenidas de LMC humana demuestran que imatinib inhibe el crecimiento de las células Ph+ que expresan Bcr-Abl. No tiene un efecto significativo sobre las líneas celulares Bcr-Abl negativas. Cuando se cultivan en presencia de concentraciones crecientes de imatinib, las líneas celulares leucémicas Bcr-abl positivas muestran una inhibición de la proliferación dosis-dependiente, mientras que las líneas celulares tumorales Bcr-Abl negativas no se ven afectadas. Estos datos indican que la inhibición de la actividad tirosinquinasa de Bcr-Abl por parte de imatinib es específica y capaz de invertir el crecimiento de las células leucémicas Bcr-Abl positivas.

Farmacocinética

La farmacocinética de imatinib ha sido evaluada en 591 pacientes y 33 personas sanas en dosis de 25 mg a 1.000 mg. No se alcanzó una dosis máxima tolerada en la LMC. Se analizaron los perfiles farmacocinéticos plasmáticos el día 1 y el día 7 o el día 28, momento en el que las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado de equilibrio.

La absorción de imatinib es rápida, la concentración plasmática máxima se alcanza en una o 2 horas. La vida media es de 18 a 22 horas aproximadamente, lo que indica que la administración una vez al día es adecuada. Las concentraciones plasmáticas medias aumentan de forma proporcional a la dosis tras la administración de dosis únicas o múltiples de entre 25 mg y 1.000 mg. La cinética no cambia tras la administración de múltiples dosis y la acumulación es de 1,5 a 2,5 veces mayor en el estado de equilibrio cuando se administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta media de las formulaciones orales es > 97% aunque la disponibilidad sistémica varía, con un área bajo la curva de concentración/tiempo de entre el 40 y el 60% tras la administración de una dosis oral. Se cree que los efectos de la ingestión de alimentos o de la edad sobre la absorción del fármaco no son clínicamente significativos.

Hasta el 96% del agente circulante se une a proteínas plasmáticas, especialmente a albúmina y a 1-glucoproteína ácida, con poca unión a las lipoproteínas. Aproximadamente el 81% de imatinib o de sus metabolitos se elimina en 7 días. Imatinib se excreta principalmente por las heces (68%) y una cantidad mucho menor por vía renal (13%). Debe usarse con precaución en pacientes con deterioro hepático.

Inhibición de la transducción de señales con imatinib

Farmacodinamia e interacciones

La respuesta absoluta se relaciona con la dosis usando las cifras de leucocitos como marcador de la actividad farmacodinámica. Se observó una disminución de los leucocitos el día 28 en todos los pacientes tratados con dosis > 400 mg/día.

Las sustancias que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450 podrían disminuir el metabolismo y aumentar la concentración sérica de imatinib. En personas sanas, la administración concomitante de imatinib y ketoconazol, un inhibidor de la CYP34A, produjo un aumento significativo de la exposición a imatinib. Las sustancias que inducen la CYP34A podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones de imatinib.

La administración concomitante de imatinib y simvastatina aumenta al triple la concentración de ésta, por lo que debe prestarse atención a su administración simultánea. Asimismo, debe evitarse el uso concomitante de paracetamol.

Todavía no se dispone de estudios completos en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Seguridad y eficacia

Imatinib presenta en general una buena tolerancia y casi todos los efectos secundarios no hematológicos fueron de intensidad de grados 1-2. Los efectos secundarios no hematológicos más frecuentes relacionados con este fármaco fueron náuseas o vómitos, síntomas musculosqueléticos (especialmente calambres musculares y mialgias), edema (sobre todo periorbitario) y erupción cutánea. De acuerdo con la toxicidad no hematológica, no se estableció una dosis máxima tolerada de imatinib.

Imatinib supone un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas y como primer tratamiento farmacológico que actúa a escala molecular y que se ha diseñado racionalmente para la LMC

En pacientes con LMC en fase crónica se observó una RH, definida como una reducción del 50% de la leucocitosis mantenida durante un mínimo de dos semanas, en todos los pacientes tratados con imatinib. Se observó una respuesta hematológica completa (RHC), definida como cifra normal de leucocitos y plaquetas mantenida durante un mínimo de 4 semanas, en el 98% de los pacientes tratados con > 300 mg/día en comparación con sólo el 38% de los pacientes tratados con dosis menores que 300 mg.

Las RH se produjeron semanas después de iniciar el tratamiento. También se observan RH en pacientes con crisis blástica o leucemia aguda Ph+ sin una relación dosis/respuesta evidente.

En el estudio en fase crónica se alcanzó una RC en el 54% de los pacientes tratados con dosis > 300 mg.

Derechos de Propiedad Intelectual y Libre Comercio, Ética...

¿Quién puede aportar, información sobre esta compañia?

....en su página en internet, habla de "la responsabilidad social" y dice "dedicarse sistemáticamente a mejorar el acceso a los medicamentos existentes, al mismo tiempo que investigan nuevas terapias para ayudar a las personas que padecen enfermedades desatendidas, con programas que llegan cada año a millones de pacientes de todo el mundo"

¿Ustedes recuerdan? .

En el año 2007 la  demanda de Novartis contra la India, por la cual se pretendia recurrir el rechazo de la patente del Glivec y lo que es mas grave, pretendía impugnar la ley de patentes de aquel país, con la consecuencia de impedir por ejemplo, que pacientes HIV del tercer mundo, pudieran recibir retrovirales, obligando a los gobiernos a pagar esos y otros  medicamentos al precio que impusieran las multinacionales dueñas de las patentes.

Para que todos recordemos leamos otra vez la nota publicada en el diario PAIS de España:  "Los pobres no valemos nada" y en su volanta "Enfermos de cáncer indios temen quedarse sin tratamiento si se prohíben los genéricos"

Otra...

En 2006 en la Argentina otro país del tercer mundo, recuerdan la denuncia de una mujer que trabajaba en una fundación de ayuda a pacientes con leucemia? Denunció a esa entidad y Novartis por “explotación de enfermos de leucemia y sus familiares” a fin de “mantener y posicionar la facturación” de un medicamento. La “maniobra” incluiría el “pago de abogados para que inicien recursos de amparo a las obras sociales que no proveen el medicamento” y “la utilización de los enfermos como instrumentos mediáticos”. El laboratorio Novartis, así acusado, contesta que “jamás pagamos a un abogado para que represente a pacientes” y que “no nos consta que haya habido ninguna indicación de ese medicamento –llamado Glivec– a partir de un recurso de amparo”. La presentación –que se tramita en el fuero penal económico– plantearía por primera vez en un caso concreto la acusación formulada por la Asociación de Agentes de Propaganda Médica (publicada en este diario el 1º de octubre pasado), según la cual “los amparos contra obras sociales son motorizados por los laboratorios y forman parte de la promoción del producto”.
Para los desmemoriados, la denuncia apareció en el diario PAGINA 12 con el titulo: "Como vender remedios caros" y en su bajada decía: "Según una denuncia, NOVARTIS impulsa en pacientes los amparos contra las obras sociales. La empresa niega la acusación."

...Quién conoce en que derivaron estas causas judiciales?

Thomas Mann

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Historia del tratamiento de la LMC hasta el presente

La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. 

Durante el siglo XIX 

Se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. 
Antes de los años 50 se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. 
Durante los años 50 se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el Busulfán, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable. 
En los 80’s, el panorama cambió en forma importante en con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. 
a-El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.
b-El interferón alfa modificó, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología
Desde el año 2000, resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo!!!!. 
Los inhibidores de  tirosinas kinasas 
IMATINIB
El Imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente.
DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo).
NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. 

Publicado por Mauricio Lema Medina

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