Leucemia mielógena crónica: perfeccionar los abordajes de tratamiento. Por John LeBas

Hace una década, menos de la mitad de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) registraban una supervivencia de 7 años luego del diagnóstico. Luego, apareció el imatinib (Gleevec), un inhibidor de tirosincinasas de primera generación, que redujo la cantidad de células cancerosas en la mayoría de los pacientes con LMC hasta un nivel casi imposible de detectar. Los efectos del fármaco demostraron ser increíblemente duraderos, aumentando la tasa de supervivencia total a los 7 años a casi el 90% en pacientes con LMC.

«Es evidente que hemos cambiado la historia natural de esta enfermedad con el imatinib, pero no es eficaz en todos los casos», afirmó el Dr. Jorge E. Cortes, un profesor en el Departamento de Leucemia en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Todavía debemos mejorar el tratamiento, tanto en casos de diagnóstico primario como en casos de enfermedad resistente».

Dr. Jorge E. Cortes

En la actualidad, los clínicos intentan perfeccionar el tratamiento de la LMC, que se diagnostica en aproximadamente 4.500 estadounidenses por año. Se ha descubierto que existen abordajes de tratamiento que son eficaces en muchos de los pacientes en los que el imatinib no tiene beneficios, gracias a una mejor comprensión de la resistencia al tratamiento. Como sucedió en el caso del imatinib hace una década, algunos de los esfuerzos más recientes tienen un éxito importante, según el Dr. Cortes y otros especialistas en el M. D. Anderson.

Mecanismo de éxito

El éxito del imatinib radica en una aberración molecular frecuente en la LMC. Aproximadamente el 95% de los pacientes con LMC poseen el cromosoma Filadelfia, una anormalidad que se caracteriza por una translocación entre los cromosomas 9 y 22. El genBcr-Abl resultante codifica una tirosincinasa que promueve el crecimiento de la leucemia. El imatinib, aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) en 2001, inhibe la actividad de esta tirosincinasa y detiene la proliferación del cáncer.

No obstante, algunos pacientes no pueden tolerar los efectos secundarios del imatinib a pesar de que el control de los mismos sea óptimo. Asimismo, el 20%-25% de los pacientes con LMC no responde bien al fármaco o sufren una recaída luego de experimentar una respuesta inicial, incluso si se aumenta la dosis de imatinib. Estos son los pacientes que quizá tengan mayor necesidad de nuevas opciones de tratamiento, ya que no reciben beneficios de una terapia altamente eficaz en otros aspectos.En general, el imatinib es fácil de administrar (se administra en forma de comprimidos) y tiene una buena tolerancia. Los efectos secundarios más frecuentes son: mielosupresión (caracterizada por anemia, trombocitopenia y neutropenia), retención de líquido, calambres musculares y diarrea. En raras ocasiones, se ha identificado insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes que recibían imatinib. La mielosupresión inicial en general desaparece y no se vuelve a presentar si se discontinúa provisoriamente el imatinib. Sin embargo, en algunos pacientes este efecto secundario puede ser recurrente y tratado con factores de crecimiento hematopoyéticos sin discontinuación del tratamiento con inhibidor de la tirosincinasa. Los efectos cardíacos generalmente se pueden manejar mediante cambio de la dosis.

Afortunadamente, existen dos fármacos que poseen una eficacia particular como tratamiento de segunda línea: dasatinib (Sprycel) y nilotinib (Tasigna). De hecho, dos estudios recientes demostraron que el dasatanib y el nilotinib, que en la actualidad poseen aprobación en los Estados Unidos para el tratamiento de la LMC secundario al imatinib, incluso producen mejores respuestas en comparación con el imatinib en pacientes que no reciben tratamiento primario. Además, la toxicidad registrada hasta ahora es baja. «Creemos que estos hallazgos pueden hacer que estos fármacos se consideren el estándar de tratamiento en el futuro cercano», dijo el Dr. Cortes.

El dasatinib y el nilotinib, ambos inhibidores de tirosincinasas de segunda generación, tienen un efecto similar al imatinib porque inhiben la actividad de la proteína Bcr-Abl que es promotora del cáncer. El nilotinib se considera 50 veces más eficaz que el imatinib en cuanto a la inhibición de la Bcr-Abl. Y el dasatinib es aproximadamente 300 veces más eficaz contra la Bcr-Abl, y además inhibe otras tirosincinasas. Los investigadores creen que la eficacia del dasatinib y el nilotinib contra la LMC resistente al imatinib es producto de su habilidad para inhibir las variantes de la proteína Bcr-Abl que pueden aparecer cuando la eficacia del imatinib desaparece. El dasatinib también es eficaz contra las cinasas de la familia Src, que pueden desempeñar un papel en la LMC.

Un tercer inhibidor de tirosincinasas todavía bajo investigación, el bosutinib, también parece tener eficacia contra la LMC. Los primeros resultados de un ensayo internacional de fase II en curso sugieren que el bosutinib también posee un perfil de seguridad y efectos secundarios que se compara con el del dasatinib y nilotinib, dijo el Dr. Cortes. «El bosutinib nos puede ofrecer otra opción para tratar pacientes en quienes la terapia actual de primera línea no es eficaz», agregó el doctor.

Aplicación de la experiencia pasada

Otro dilema de tratamiento es el porcentaje muy bajo de pacientes con LMC que no responde o se vuelve resistente a dos o más de los fármacos inhibidores de cinasas. Estos pacientes pueden ser elegibles para participar en estudios en fase temprana de fármacos dirigidos a vías más específicas de la progresión de la LMC.

Uno de esos fármacos, el AP24534, inhibe las proteínas promotoras de la LMC codificadas en pacientes con la mutación T315I—una anomalía asociada con la resistencia al imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. Un segundo fármaco, la homoharringtonina, hasta ahora parece reducir el nivel de LMC en pacientes que presentan la mutación T315I o en quienes la terapia con inhibidores de cinasas no surtió efecto. Otros fármacos, incluso el DCC-2036, PHA-739358 y XL-228, pueden producir efectos similares y están siendo evaluados en la clínica.

La interacción entre esta expresión genética variada y el defecto cromosómico principal parece generar efectos sobre la respuesta—y sobre la resistencia—al tratamiento que son difíciles de descifrar. Por ejemplo, es posible que la variación genética entre, al parecer, pacientes con LMC similares produzca un efecto muy diferente en el metabolismo del fármaco. También puede suceder que algunos pacientes presenten una forma de LMC con mayor inestabilidad genética, situación que incrementa la posibilidad de que haya resistencia al tratamiento o de que se presente una crisis blástica.La investigación sobre los inhibidores de la tirosincinasa en esta enfermedad ha demostrado que existen varias mutaciones genéticas desconocidas hasta ahora que desempeñan un papel en la LMC. «Esta es una enfermedad en la que sabemos que casi todos los pacientes comparten una anormalidad molecular, el cromosoma Filadelfia», afirmó el Dr. Cortes. «Pero desde la aparición del imatinib, las diferentes respuestas a los tratamientos dirigidos hacia el cromosoma Filadelfia nos han permitido descubrir la heterogeneidad real de la LMC. Estamos descubriendo que la expresión de ciertos genes es muy diferente en diferentes pacientes».

«La investigación en esta área es muy activa», dijo el Dr. Hagop Kantarjian, profesor y director del Departamento de Leucemia. «El desarrollo de los fármacos de segunda y tercera generación se ha basado, en parte, sobre nuestra comprensión de la variabilidad genética de la LMC y sus mecanismos de resistencia». En un caso, se evaluó el efecto del dasatinib, que en estudios preclínicos se demostró que inhibe la Scr, contra la LMC debido a que algunos pacientes que habían sufrido una recaída durante el tratamiento con imatinib registraron niveles elevados de proteínas Scr. En otro caso, el Dr. Kantarjian diseñó los estudios clínicos que lograron la aprobación del nilotinib como tratamiento de segunda línea contra la LMC sobre la base de la acción conocida de inhibición de tirosincinasas contra la expresión de cinasas mutantes en la LMC.

Ralph Arlinghaus, Ph.D., director del Departamento de Patología Molecular, dijo que las mutaciones del gen Bcr-Abl—y las mutaciones de otros genes en pacientes con LMC que muestran progresión de la enfermedad—probablemente sean la clave de los abordajes de tratamientos futuros contra estadios avanzados de la LMC. «Numerosos compuestos bajo investigación han demostrado exterminar las células resistentes al imatinib, excepto en pacientes con uno de los tipos frecuentes de mutación (T315I). Al menos en el cultivo celular, los fármacos que inhiben la tirosincinasa Jak2 desafían todas las formas de resistencia al imatinib—incluso aquellas producidas por la mutación T315I—porque interrumpen la vía Bcr-Abl/Jak2», explicó el Dr. Arlinghaus, uno de los primeros en describir esta vía en la LMC. «Investigaciones futuras podrán permitir el desarrollo de estos compuestos como fármacos eficaces en el contexto clínico».

Desventajas del tratamiento a largo plazo

Aunque las estrategias actuales para el tratamiento de la LMC han sido muy exitosas, también tienen desventajas. «La posibilidad de lograr una remisión a largo plazo continúa siendo el principal interrogante en el tratamiento de la LMC, porque es difícil saber si un paciente que recibió un tratamiento eficaz está en realidad curado», dijo el Dr. Cortes. «La prueba más sensible para la LMC, la reacción en cadena de la polimerasa, es muy potente—pero cuando el resultado es negativo, únicamente significa que no se puede detectar la enfermedad. Incluso aquellos pacientes con un resultado negativo para LMC pueden finalmente sufrir una recaída».

Por esa razón, normalmente se recomienda administrar una terapia de mantenimiento a largo plazo. Sin embargo, este abordaje genera otro problema intrínseco para el que no existe una buena solución. Algunos pacientes, como aquellos que experimentan efectos secundarios o quienes no pueden comprar los medicamentos a largo plazo, simplemente no pueden continuar la terapia indefinidamente. Otros pacientes se cansan de la terapia diaria, especialmente cuando se sienten con excelente salud, y deciden discontinuar el tratamiento. Los pacientes que no reciben un tratamiento continuo corren un mayor riesgo de recaída.

Pero los investigadores creen que finalmente serán capaces de ayudar a estos pacientes con mayor riesgo. A medida que se desarrollen fármacos más tolerables, la incidencia de efectos secundarios debería disminuir. Asimismo, las vacunas que estimulan el sistema inmunitario y otras opciones de tratamiento que actualmente están bajo investigación en pacientes con residuos mínimos de la enfermedad pueden lograr que el organismo mantenga latente la LMC en el largo plazo, descartando la necesidad de una terapia de mantenimiento.

Y quizá en ese momento los problemas restantes del tratamiento de la LMC se podrán resolver para siempre.

Para más información, comuníquese con Dr. Cortes llamando al 713-794-5783.

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