Intento integrar en este espacio informes, datos, opiniones, sobre el tratamiento de la Leucemia Mielóide Crónica en particular y del Cáncer en general y compartir las experiencias de vida, discutir los condicionantes socioculturales y medioambientales que determinan los tratamiento que realizan los pacientes. Aspiro a generar un espacio de comunicación con todos aquellos que como yo, realicen tratamientos por enfermedades graves. Sin pretensiones autoreferenciales, me dispongo a compartir con pacientes, familiares y médicos, la palabra, que acompañe este azaroso recorrido. Transito este tiempo con la enfermedad Leucemia Mielóide Crónica, Cromosoma Ph.+.

sábado, 26 de junio de 2010

Progreso, patentes y responsabilidad social

Gleevec tiene en su haber el récord de ser uno de los fármacos más rápidamente autorizados por la estricta y exigente FDA (Food and Drug Administration) recibió el dossier de comercialización en febrero de 2001 y en Mayo de ese mismo año otorgó el visto bueno definitivo para su aplicación en el tratamiento.
En el año 1999, NOVARTIS, producía a pequeña escala en Basilea (Suiza) el Glivec de los primeros ensayos para la poblacion de pacientes de estudio. Pero al mismo tiempo (con sorprendente visión de futuro!construía las instalaciones que ocupan 532.000 metros cuadrados, en la localidad irlandesa de Ringaskkidy (por mano de obra barata?) donde realizarían su producción a gran escala. 
En los grandes silos, de esa planta, por acción de 5 reacciones quimicas en cadena, se obtienen los 640 kilos cada veinte días, unos 30.000 kilos al año, de la pastillita naranja
NOTA:en gris, observaciones de Thomas Mann 

domingo, 20 de junio de 2010

"Por muito incongruente que possa parecer..."

José Saramago,cerrajero del alma, falleció. Su leucemia crónica, derivó en un fallo multiorgánico que causó su muerte.
"Na ilha por vezes habitada do que somos, há noites, manhãs e madrugadas em que não precisamos de morrer...."
José Saramago
Na ilha por vezes habitada
1985

jueves, 17 de junio de 2010

En la Argentina por un Proyecto de Ley del "DEFENSOR DE LA DISCAPACIDAD"

El 2 de setiembre de 2010, a las 10.30 en el Congreso De La Nación Argentina va a ser  expuesto oficialmente el proyecto de Ley  "El Defensor de la Discapcidad" elaborado por la Dra. Maria Ines Bianco
Se trata de un proyecto tendiente a crear la figura del Defensor de la Discapacidad que sea  independiente del Poder político y que permita al Estado recuperar su lugar  la proteccion efectiva de las personas con discapacidad, es decir que constituya un lugar donde informarse , asesorarse , denunciar y reclamar  el cumplimiento de la normativa vigentes en nuestro país (La Constitucion Nacional , la Convencion de los Derechos de las Personas con Discapacidad (ley 26378) , la Convencion para la eliminacion de todas las formas de discriminacion contra las personas con discapacidad (ley 25280) y las normas concordantes.
Por favor enviar adhesiones a 
http://www.ipetitions.com/petition/defensordiscapacidad/
el proyecto de ley se puede consultar en
http://www.atar.org.ar/images/defdisc.pdf

lunes, 14 de junio de 2010

14 de Junio - Día Mundial del Donante de Sangre

El Día Mundial del Donante de Sangre, esta dedicado a concientizar a los millones de personas que, al donar sangre, salvan vidas y mejoran la salud del prójimo. 
El objetivo es motivar a más personas a que se hagan donantes y demostrar que los sistemas y las políticas de salud son eficaces para hacer que las transfusiones sanguíneas resulten seguras y accesibles a la gente en todo el mundo.
Centro de Prensa
O.M.S.
Nota:
La sangre es un tejido líquido (con un componente líquido, el plasma, en el que se encuentran células: los glóbulos rojos, glóbulos blancos y las plaquetas). La sangre supone un 7% del peso corporal de un adulto. Tiene función respiratoria (transporta gases), inmunitaria, excretora (elimina los residuos), transportadora de distintas sustancias y reguladora (manteniendo el equilibrio en el cuerpo). Todas las funciones de la sangre son fundamentales para la vida humana, y en la actualidad, aunque se han investigado las llamadas “sangres artificiales” no se ha conseguido desarrollar un sustituto sintético para la sangre humana
Nota:
El 14 de junio es la fecha de nacimiento de Karl Landsteiner, médico austriaco, premio Nobel de Fisiología en 1930, por su descubrimiento del sistema ABO de antígenos sanguíneos, y también del antígeno Rh.
Thomas Mann

viernes, 11 de junio de 2010

¿Ha llegado la hora de retirar el imatinib (Gleevec®) de la terapia de la LMC?


Los nuevos estudios publicados por El New England Journal of Medicine (el de dasatinib dirigido por Michele Baccarini, y el de nilotinib por Hagop Kantajarin; ambos investigadores del MD Anderson de Houston) demuestran que dasatinib (Sprycel®) y el nilotinib (Tasigna®) deberían  imponerse en lo sucesivo en el tratamiento de la LMC recién diagnosticada a su predecesor imatinib (Gleevec®).
Las nuevas evidencias determinan que el dasatinib (Sprycel®) y nilotinib (Tasigna®) son más eficaces y tienen menos efectos secundarios que imatinib (Gleevec®) y puedan empezar a emplearse desde el primer momento del diagnóstico (lo que se conoce como primera línea de tratamiento) y no como se venia aplicando, para casos de falta de respuestas o recaídas de los pacientes con LMC. 
Sin embargo la patente del imatinib (Gleevec®) vencerá en 2014, lo que significa que  la redución de los costos del fármaco probablemente le permitan, por acción de los reguladores del mercado farmaceutico y los prestadores de la salud (Obras Sociales, Aseguradoras de Salud, etc) seguir siendo una opción importante a la hora de definir el inhibidor de primera linea en el tratamiento de la LMC en fase crónica.

Las conclusiones:
El dasatinib (Sprycel®) y nilotinib (Tasigna®) , permiten alcanzar la enfermedad mínima residual (restos tumorales apenas detectables por técnicas de biología molecular en menor tiempo de tratamiento y retrasan el avance a la fase aguda de la enfermedad (la llamada crisis blástica, muy resistente a cualquier tratamiento). 
El nilotinib (Tasigna®) a los 12 meses (que se administró bien en dosis de 300 o 400 miligramos), las tasas de respuestas moleculares eran el doble que con imatinib (Gleevec®) y los pacientes tardaron más tiempo en ver progresar su enfermedad.
El dasatinib (Sprycel®) prácticamente duplicó la tasa de respuestas moleculares (de 28% a 46%) en relacion al imatinib (Gleevec®).
Estos resultados se han realizado sobre  seguimientos a lo largo de un año y medio; frente a los diez u once años que vienen realizandose en las experiencia con imatinib (Gleevec®). 

domingo, 30 de mayo de 2010

Día Nacional de la Donación de Órganos

30 de Mayo 
Día Nacional de la Donación de Órganos 
Se eligió este día en conmemoración del nacimimiento del hijo de la primera paciente trasplantada adulta en el Hospital Dr Cosme Argerich.
Nota:Decreto 1079/97 Declárase el 30 de mayo de cada año como "Día Nacional de la Donación de Organos"
Thomas Mann

sábado, 29 de mayo de 2010

Nadando en Un Mar de Muerte

"Así como los presidiarios se hacen expertos en expedientes legales, los pacientes con leucemia y sus familias aprenden los misterios de la medicina y la farmacia. Finalmente, sin embargo, una muerte en la familia es más que un acontecimiento médico, religioso, científico o intelectual"
Del Libro: "Nadando en un Mar de Muerte"
David Rieff (hijo de Susan Sontang)
1 de Febrero de 2006

En Argentina, joven transplantado de médula, conoció a su donante alemana


Matías Negrete sufre de Síndrome mioledisplácico y fue transplantado de de médula ósea cuando tenía 8 años. El 21 de Mayo, a tres años de esa intervención, se entrevistó con Alexandra Kober, Alemana quien fuera su donante. 
Negrete y Kober se conocieron a través de cartas que intercambiaron luego de liberados los datos de ambos, ya que por una norma internacional el proceso debe realizarse bajo el anonimato de las partes, cuyos datos no podrán trascender hasta un año después de realizado el trasplante. El niño ya recuperado, en una carta que escribió a su donante, manifestó que estaba juntando dinero para, en lugar de visitar Disney, viajar a Alemania a conocer a la persona que le brindó las células madre necesarias para vivir y desarrollarse saludablemente.
El 21 de Mayo, en el marco de las Jornadas Internacionales sobre Células Madres Hematopoyéticas (CPH), que se realizaron, en conmemoración del séptimo aniversario de la creación del Registro Nacional de Células Progenitoras Hematopoyéticas, se conocieron personalmente.
DATOS IMPORTANTES:
El Registro Nacional de Células Progenitoras Hematopoyéticas ha realizado 203 trasplantes y 5 donaciones argentinas efectivas tanto para compatriotas como para extranjeros y desde su creación en el año 2003 ha inscripto a más de 47.000 donantes voluntarios de médula ósea e integra la red internacional Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW), que agrupa a más de 14 millones de donantes en el mundo y de los cinco años de la puesta en funcionamiento del Banco de Sangre de Cordón Umbilical del Hospital Garrahan. 
En los últimos siete años se realizaron 922 búsquedas en registros del exterior para pacientes argentinos con indicación de trasplante de médula y sin donante familiar compatible, además de 788 búsquedas en el registro nacional para pacientes de otros países. Como resultado de este trabajo se concretaron 203 trasplantes en pacientes argentinos y se realizaron 5 donaciones efectivas tanto para compatriotas como para extranjeros.
Otros dos pacientes trasplantados, uno de ellos que compite en natación y es oriundo de Córdoba, y una mujer de la provincia de Buenos Aires, también participaron del encuentro. Además, asistieron los cinco donantes argentinos, cuyas células fueron trasplantadas a un compatriota, un uruguayo y un húngaro.

viernes, 28 de mayo de 2010

El 1 de Abril fué el aniversario del Registro de Donantes de Médula Ósea

El 1 de abril el Registro Nacional de Donantes de Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH) del INCUCAI cumplió 7 años y conmemoró el Día Nacional del donante de médula ósea. Para recordarlo, hubo actividades durante todo el mes en distintos puntos del país, donde se brindó información y se inscribirán voluntarios.
El Servicio de Hemoterapia del Hospital Naval Buenos Aires Pedro Mallo registró donantes los miércoles y jueves entre las 7:30 y las 11. Además, el 10 de abril, el organismo participó de los sábados especiales de donación de sangre en el Servicio de Hemoterapia del Hospital Gutiérrez, junto al grupo de dadores voluntarios “Dale Vida”.
Las mismas actividades se llevaron a cabo el 21 de abril en la Facultad de Ciencias Económicas de la Universidad de Buenos Aires (UBA) y durante el 29 y 30 de abril, en la Universidad de Quilmes, con personal del Hospital Garrahan. Desde su creación en el año 2003, el Registro ha inscripto a más de 47.000 donantes voluntarios de médula ósea e integra la red internacional Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW), que agrupa a más de 14 millones de personas dispuestas a ayudar. Gracias a eso, en siete años se realizaron 922 búsquedas en registros del exterior para pacientes argentinos con indicación de trasplante de médula y sin donante familiar compatible; y 788 búsquedas en el registro nacional para pacientes de otros países. De estas pesquisas, 220 han culminado en trasplantes de médula ósea en nuestro país; 60 con CPH de sangre de cordones umbilicales donados y el resto con CPH procuradas por donantes voluntarios de diferentes registros del mundo. En el año 2008, a través del Registro, se concretó la primera donación de médula ósea por parte de un argentino para un receptor no emparentado. Hoy ya son cinco los argentinos que donaron células de la médula ósea para pacientes con indicación de trasplante.
DocSalud.com
Sin Autorización

El 75% de quienes necesitan trasplante de médula ósea no tiene familiar compatible

Encontrar otra persona compatible en el mundo es un desafío para quienes carecen de un familiar para un trasplante de médula. En Argentina, el Incucai cuenta con 27.235 donantes disponibles de células necesarias para poder realizar el trasplante de médula. 
Ese registro se une internacionalmente en una red conocida como Bone Marrow Donors Worldwilde (BMDW), que almacena los datos de 14 millones de donantes voluntarios repartidos en el mundo. 
Un informe del Hospital Universitario Austral (HUA) alertó que la compatibilidad de médula está muy relacionada con la raza y que la probabilidad de hallar a una persona compatible de células hematopoyéticas en un registro internacional es baja. 
María Marta Rivas, hematóloga del HUA, opinó que "si la probabilidad de tener un donante familiar es del 25 al 30%, la de encontrar un donante en un banco internacional es aún menor". 
"Por eso, es fundamental contar con un registro numeroso de voluntarios, porque las poblaciones poseen importantes variaciones genéticas", enfatizó Rivas. 
Los datos del Incucai señalan que el año pasado fueron 52 los argentinos que accedieron a un donante no relacionado compatible para un trasplante de médula y 208 los beneficiados por los registros internacionales desde 2003. 
La leucemia aguda es la primera causa de trasplante de médula y requiere de la transferencia de una persona sana a una enferma de células progenitoras hematopoyéticas (CPH). 
Esas células tienen la capacidad de producir los glóbulos rojos que transportan el oxígeno a los tejidos, los blancos que combaten las infecciones en el organismo y las plaquetas que participan del proceso de coagulación de la sangre.
Las CPH se encuentran en la médula ósea humana, un tejido esponjoso ubicado en la parte central de los huesos, donde se fabrican las células sanguíneas. El hematólogo Mariano Berro precisó que "existen tres modos de obtener CPH de la sangre periférica: por medio de la donación de sangre, a través de una punción de médula ósea, o a partir del cordón umbilical". 
El almacenar la médula para el futuro y que la sangre del cordón umbilical tendría la potencialidad para curar enfermedades como la leucemia disparó la tendencia a criopreservar las células del cordón de los recién nacidos. 
En Argentina, conservar en forma privada las células madre del cordón umbilical le cuesta a una familia 1.250 dólares, más 100 por año. A pesar de los costos, hay unas 20.000 personas que eligieron hacerlo.
El Incucai estableció que las células almacenadas en los bancos privados debían inscribirse en el Registro Nacional de Donantes y quedar habilitadas no sólo para uso propio, sino también para ser donadas a quien las necesitara. 
La medida contó con fallos en contra que interpretan su inconstitucionalidad y la mayoría de los científicos sostiene que si bien conservar las células madre del cordón es útil, por el momento, su uso es limitado y muchos tienen dudas sobre sus potencialidades. 
Berro alentó "la idea del uso de las CPH para fines altruistas, como los bancos de donantes". Puede ser donante de CPH toda persona de entre 18 y 55 años, en buen estado de salud, con un peso mínimo de 50 kilos y en condiciones de donar sangre. 
En relación con el problema de la distancia cuando el donante aparece en otro país, los hematólogos del HUA señalaron que la extracción de sangre, a partir de la cual se separan las células hematopoyéticas, se hace en la residencia del donante y luego el personal especializado se responsabiliza de hacer llegar ese material al centro donde se encuentra el paciente en espera. La donación no representa riesgos para el donante, porque advierten que es igual que donar sangre.
Viernes, 28 de Mayo de 2010
Sin Autorización

jueves, 27 de mayo de 2010

Inequidad en el tratamiento de niños con cáncer en Argentina

"En Argentina, el 70% de los chicos que padecen cáncer tienen que hacer su tratamiento médico en Buenos Aires porque los servicios oncológico- pediátricos en el interior del país no existen o no se encuentran equipados adecuadamente. Por este motivo, sólo los chicos que llegan a atenderse en Buenos Aires reciben atención de calidad y tienen una sobre-vida mayor".


lunes, 10 de mayo de 2010

La metáfora bélica

Cuando el Gleevec o Glivec hubo recibido la aprobación de la FDA en mayo de 2001.La portada de TIME Magazine el 28 de Mayo del mismo año, lo publicaba con este titular: "la bala mágica" para curar el cáncer.
"There is new ammunition in the war against cancer
these are the bullets.
revolutionary new pills like. Gleevec combat cancer by targeting only the diseased cells.
Is this the breakthrough we have been waiting for?"
"Hay nuevas armas en la guerra contra el cáncer.
Estas son las balas.
 Nuevas pastillas revolucionarias, para la lucha contra el cáncer.
 Gleevec combate el cáncer orientándose exclusivamente en las células enfermas.
¿Es este el gran avance que hemos estado esperando?°"
Si aceptamos que el lenguaje es el reflejo de la cultura y de las formas de dominación que se establecen es su seno, comprenderíamos los niveles de violencia del titular, que pretende destacar un descubrimiento científico. Prueba de ello, basta recordar dos sucesos sociales y políticos que ocurrieron en la sociedad Norteamericana en aquel año 2001. 
En Enero asumía el cretino y asesino George Walker Bush, emergente político de los grupos corporativos y de la sociedad capitalista, que por acción u omisión alentó y llevó adelante la ignominiosa invasión y destrucción de Irak. Ese año además en esa misma sociedad, se produce el atentado a las Torres, el símbolo del poder económico de esa sociedad de consumo. 
Me quedan estos interrogantes 
¿A que número de personas con LMC, esta nueva droga de diseño (Gleveec) les permitió sobrevivir desde Mayo de 2001? 
¿Cuál es el número de afectados, muertos, mutilados, refugiados, como consecuencia de la guerra desde Mayo de 2001? ver nota 
¿Cuál es el gran avance que esperamos?°
Thomas Mann

domingo, 9 de mayo de 2010

Un análisis materialista histórico-La cura del cáncer es solo una expresión de deseo

Es frecuente que nos manifestemos en favor de la cura del cáncer, especialmente los pacientes y sus familiares. Es común encontrar en la red, grupos que adhieren a ese imperioso deseo que les permita salir de esa angustiosa situación, que la enfermedad, aún hoy conlleva. 
Sin embargo, lamentablemente, aquella expresión de voluntad es un imposible por la misma suprema razón que justifica la vida de nuestra especie en la tierra. 
En principio, será necesario comprender que el cáncer no se trata de una enfermedad; en cambio, es un conjunto variable de enfermedades que evolucionan con características similares, pero que son en esencia diferentes y tanto su aparición como su desarrollo,  esta determinado y es una consecuencia azarosa de los procesos de la evolución de las especies y que viene ocurriendo desde el principio de la vida misma sometida a las leyes esenciales de la evolución.
Nuestro pool genético (entiéndase, el patrimonio genético de nuestra especie) se encuentra desde el origen de la vida sobre la tierra en  continua evolución (sea una evolución lenta o por modelo puntuado) por procesos de Selección Natural, La Herencia Genética y las Mutaciones. Sobre los genes, se inscriben los cambios, las mutaciones: puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. El resultado determinará las variables adaptativas, algunos de los cuales serán favorables en las condiciones medioambientales y el resultado (siempre azaroso) será la supervivencia y la continuidad de nuestra especie. El cáncer por tanto, no es mas, que uno de estos cambios necesarios para la vida. Un cambio adaptativo desfavorable para el individuo, pero no para la especie.
Como parte de la sociedad de este tiempo con el desarrollo del aparato cultural del que disponemos será necesario, reconocer que las  transformaciones medioambientales generados por hombre moderno (sujeto al desenfreno consumista propio del capitalismo en la sociedades occidentales) propician las condiciones y además aceleran las transformaciones naturales de la evolución. En este sentido, somos los responsables de la mayor  incidencia de la enfermedad en la población.
El cáncer, no podrá curarse y su incidencia en las sociedades contemporánea, aunque no es posible probarlo, se incrementa. La aspiración, de encontrar la cura definitiva, es una expresión subjetiva, cultural, relacionada con  la cosmovisión particular que el individuo y la sociedad tienen sobre su existencia, la vida y la muerte.
Pero, a quién importa estas verdades contrastables de la ciencia? Admito, que en circunstancias de transitar por una enfermedad, también el cáncer, todos los atenuantes culturales, creencias religiosas, encuadres científicos y alternativas holísticas, y hasta las determinaciones mas drásticas; son válidos si se trata de aliviar el dolor de quién transita su existencia con enfermedades terminales o discapacitantes.
Thomas Mann

jueves, 6 de mayo de 2010

La experiencia de verlo todo "desde el otro lado"

El relato de la película que propongo y que sumo a la lista que publicadas el Jueves 16 de Julio de 2009
Con las debilidades y todos los lugares comunes de las producciones del cine norteamericano, (se trata de un melodrama efectista y moralizador) sin embargo, pone de manifiesto la violencia y burocracia administrativa de las prestadoras de salud de la población y en particular la relación de poder que se establece entre el individuo oficiante de médico y el paciente. 
El Médico apropiado del capital académico-simbólico es quién, administra y distribuye el saber (léase: el bien) y ocupa el lugar de "Control = Poder" en la relación con el paciente. 
En este contexto, las personas que demandan recuperar ilusoriamente ese bien: "la salud" deberán someterse a largas y tediosas esperas de modo  obediente y "paciente" para recibir la atención necesaria, serán tratados como "objetos o casos", y se lo considerarán incapaz de comprender las técnicas, prácticas, maniobras o tratamientos que sobre sus cuerpos se realizen. El dolor es desatendido y  la subjetividad particular y el pudor vulnerados y al fín, el paciente, de buen modo estarán obligados a aceptarlo, si lo que se quiere es recuperar la salud.

domingo, 21 de marzo de 2010

Sitio web, de una creatividad distintiva, que ofrece a pacientes, familiares y voluntarios, información clara y adaptada a sus necesidades para facilitar la interacción con el sistema sanitario


Se trata de un proyecto que pretende guiar, a quien naufraga por la enfermedad,  hacia  distintos puertos, donde hallarán (por medio de recursos audiovisuales y educativos) información que le ayude en  el proceso de adaptación a los tratamientos y sus efectos colaterales; y a las consecuencias que la enfermedad ocasiona, a nivel psico-emocional, espiritual, familiar y social.
Si ingresas al sitio podrás detener tu naufragio en los puertos que permitirán
1º Puerto: Entender la enfermedad
Información adaptada y sensible sobre el cáncer, el impacto que produce en nuestra vida.
2º Puerto: Conocer el sistema sanitario
Puede encontrar información acerca de las distintas unidades que se pueden encontrar en un hospital y sobre los distintos profesionales que componen el equipo de atención.
3º Puerto: Adaptarse a la enfermedad
Se incluyen en este puerto algunos métodos y técnicas para sobrellevar los efectos derivados de los tratamientos.
4º Puerto: Volver a la vida normal
Se describe la importancia del autocuidado y las implicancias de la reincorporación al mundo, social y laboral.
5º Puerto: Ayudar a los demás

sábado, 20 de marzo de 2010

Academia Nacional de Medicina Buenos Aires, 6-8 junio 2007

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un desorden hematológico clonal que representa el 15% de las leucemias del adulto y afecta a 1-2 personas por cada 100.000 habitantes

Simposio Internacional
NUEVAS PERSPECTIVAS EN ONCOLOGIA
Academia Nacional de Medicina
Buenos Aires, 6-8 junio 2007

jueves, 18 de marzo de 2010

Hago mías, tus palabras Miguel Delibes... En contra de todos los mensajes optimistas, los inconscientes, los autoengaños

"Vivir pegado a un cáncer o a su posibilidad es no vivir... "


"La operación de cáncer me quitó el cáncer, es cierto, pero también otras cosas importantes: memoria, orden mental, capacidad de concentración, hematíes, dioptrías, oído, etc. En suma, en el quirófano entró un hombre inteligente enfermo y salió un lerdo sano". 
"Uno se convierte en un paciente sumiso que obedece, pero la cabeza no le sirve de nada. Durante más de diez años he sido esclavo de la enfermedad sin padecerla, o lo que es lo mismo, de sus achaques"


Miguel Delibes
Su Obra: El camino (1950); Las ratas (1962); Cinco horas con Mario (1966); Los santos inocentes (1981)

miércoles, 17 de marzo de 2010

Resistencia a los inhibidores de tirosino-cinasa en la Leucemia Mielóide Crónica

MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS INHIBIDORES DE
TIROSINA-CINASA EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
El imatinib (IM) constituye el tratamiento de elección en la leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica (FC). Tras siete años de seguimiento del estudio IRIS, los pacientes presentan una supervivencia global estimada del 86% y una disminución progresiva de la probabilidad de evolución a fase acelerada o crisis blástica1.
A pesar de los excelentes resultados obtenidos con IM, aproximadamente un 25% de pacientes van a presentar durante su evolución bien una falta de respuesta inicial al tratamiento (resistencia primaria), una respuesta subóptima, una pérdida de respuesta citogenética o hematológica (resistencia secundaria) o bien una intolerancia al mismo2
Conocer los mecanismos de resistencia que ocasionan la falta de respuesta o la pérdida de la misma nos va a permitir tomar la decisión clínica más adecuada. 
Dependiendo de la causa de resistencia, unos pacientes se podrán beneficiar de un aumento de dosis de IM, mientras que en otros estará indicado realizar un cambio a inhibidores de segunda generación (nilotinib o dasatinib) o incluir al paciente en un ensayo clínico con nuevos fármacos.
Mecanismos de resistencia primaria
Cuando tratamos pacientes con LMC en primera FC, la falta de respuesta inicial al tratamiento con IM es más frecuente que la pérdida de respuesta y, a diferencia de los pacientes que presentan una resistencia secundaria, las mutaciones del dominio cinasa de ABL raramente son la causa.En tan sólo un 10-15% de los pacientes con LMC en 1.ª FC tratados en primera línea con IM y que presentan resistencia primaria se detectan mutaciones en el dominio cinasa de ABL3.
Dentro de los mecanismos de resistencia primaria, tienen especial interés los implicados en la resistencia a IM de la célula madre quiescente Filadelfia-positiva. Cuando se comparan células madre CD34 positivas,
CD38 negativas con células más comprometidas CD34 positivas y CD38 positivas se observan diferencias que pueden explicar la distinta sensibilidad de las mismas al tratamiento con IM.
Así, las células CD34+ CD38– presentan mayor nivel de expresión de la proteína BCR-ABL y mayor nivel de fosforilación de sustratos que las células CD34+ CD38+. Otro hecho biológico que las diferencia son los distintos niveles de actividad de las proteínas transportadoras de IM. Las células CD34+ CD38– tienen menor nivel de actividad de la proteína OCT1 (introduce IM dentro de la célula) y mayor nivel de actividad de las proteínas ABCB1 y ABCG2 (expulsan IM de la célula) que las células más comprometidas CD34+ CD38+4,5.
La actividad de la proteína transportadora OCT1, la cual introduce IM en el interior celular, ha sido la más estudiada en pacientes con LMC tratados con IM y que presentan resistencia primaria o respuesta subóptima. En aquellos tratados con dosis inferiores a 600 mg de IM y baja actividad de OCT1 sólo un 18% presentaron una respuesta molecular mayor (RMoM) a los 18 meses, frente a un 83% de los los que presentaban una actividad normal de OCT1. Estas diferencias en la respuesta desaparecen cuando los pacientes son tratados con dosis superiores a 600 mg. A diferencia de lo que sucede con IM, el nivel de actividad de OCT1 no influye en la respuesta obtenida cuando los pacientes son tratados con inhibidores de segunda generación (nilotinib o dasatinib)6,7.
Diferentes polimorfismos genéticos de las proteínas transportadoras de IM se han relacionado con el nivel de respuesta alcanzado. Se han estudiado polimorfismos del gen de multirresistencia a drogas (MDR1 o ABCB1) en 90 pacientes con LMC tratados con IM, y se han relacionado con la probabilidad de obtener una RMoM y con las concentraciones plasmáticas de IM.
Los pacientes con el genotipo T1236T consiguieron de forma significativa mayor porcentaje de RMoM y presentaban mayores niveles plasmáticos de IM que los que tenían los genotipos C1236C o C1236T8. La variabilidad en los niveles plasmáticos de IM es otro de los mecanismos más estudiados en pacientes con resistencia primaria o respuesta subóptima. En un subanálisis del estudio IRIS se analizó el valor de los niveles plasmáticos de IM, determinados en el día 29 de tratamiento, en relación con la respuesta obtenida. Los pacientes se dividieron en tres grupos en función del cuartil donde se hallaban sus niveles de IM (Q1 < 647 ng/mL, Q2-Q3 ≥ 647-1170 ng/mL y Q4 > 1170 ng/mL).
Aquellos con niveles comprendidos dentro del grupo Q1 (< 647 ng/mL) presentaron una menor probabilidad de obtener una respuesta citogenética completa (RCyC) durante los 5 años de seguimiento9.
Como causa de resistencia primaria o respuesta sub-óptima, hemos de destacar aquellos mecanismos que son independientes de BCR-ABL y que, por lo tanto, escaparían a la acción de los inhibidores específicos de la tirosina-cinasa BCR-ABL10. El más estudiado es la vía de la SRC cinasa Lyn, la cual se ha visto que puede estar activada, de forma independiente de BCR-ABL, en líneas celulares resistentes a IM y también en un algunos
pacientes con resistencia11
Nuestro grupo está trabajando en los mecanismos epigenéticos implicados en la resistencia al tratamiento con IM; en concreto, en el mecanismo de regulación de la proteína proapoptótica BIM, la cual es mediadora de la acción de IM12. Los pacientes con disminución de la expresión de BIM, debido a metilación de su región promotora, presentan menores niveles de repuesta a IM a los 6, 12 y 18 meses de iniciado el tratamiento, que los pacientes con niveles de expresión normales de BIM13.
Mecanismos de resistencia secundaria o pérdida de respuesta
Las mutaciones en el dominio cinasa de ABL son la causa más frecuente de la pérdida de respuesta hematológica o citogenética. Hasta el momento se han descrito más de 70 mutaciones diferentes en ABL que pueden afectar a 50 aminoácidos diferentes14. 
La identificación de la mutación responsable de la resistencia nos va a permitir decidir si hemos de aumentar la dosis de IM o cambiar a un inhibidor de segunda generación y, además, a cuál de ellos: nilotinib o dasatinib15. 
Las mutaciones F317L, V299L y T315A presentan un alto grado de resistencia al dasatinib, por lo que deberemos optar por el cambio a nilotinib. Sin embargo, si detectamos las mutaciones Y253H/F, E255V/K o la F359, el inhibidor de segunda línea que deberemos utilizar será el dasatinib16,17.
La mutación T315I continúa siendo un problema sin resolver debido a su total insensibilidad al tratamiento con IM, nilotinib o dasatinib. Si detectamos dicha mutación, el paciente deberá ser incluido en un ensayo clínico con nuevos inhibidores o fármacos activos sobre ella, o bien sometido a un trasplante alogénico si reúne las condiciones adecuadas para el mismo18,19
Con el uso secuencial de lo distintos inhibidores de la cinasa ABL, cada vez se describen más casos en los que cambia el estado mutacional en un mismo paciente durante su evolución. Dependiendo del inhibidor empleado y de la clona celular resistente, cambiarán las mutaciones responsables de las pérdidas de respuesta20.
El estudio de mutaciones en pacientes que presentan una RCyC no se recomienda de forma rutinaria, pues hasta ahora carecía de significado clínico21,22. Sin embargo, en un trabajo reciente publicado por el grupo del Hospital Hammmersmith se estudia la presencia de mutaciones durante el seguimiento de 214 pacientes en RCyC, encontrando algunas mutaciones en 10 de ellos (4,7%).
En este trabajo, el hallazgo de mutaciones, sobre todo en la región P-loop, fue predictivo de la pérdida de la RCyC, con un intervalo medio de 20,7 meses (rango: 2,8-49,1 meses) desde que se detecta la mutación. En el análisis multivariante, la detección de una mutación durante el seguimiento de los pacientes en RCyC fue el único factor predictivo independiente de la pérdida de respuesta23. Dentro de los métodos de laboratorio empleados en el estudio de mutaciones, la secuenciación directa de BCR-ABL sigue siendo el método de referencia; la sensibilidad de esta técnica en la detección de una mutación es del 25%, es decir, deben existir al menos un 25% de células portadoras de la mutación para poder ser detectada por secuenciación. Para encontrar unos niveles de mutación de al menos el 25%, el paciente debe encontrarse en recaída citogenética. En otras palabras: si un paciente presenta un ascenso de un logaritmo en los niveles de expresión de BCR-ABL partiendo de un 0,1% (aumenta de 0,1% a 1%), estaría indicado un estudio de mutaciones según las recomendaciones actuales24, pero la secuenciación directa sería incapaz de detectarla debido a su limitada sensibilidad.sensibilidad. Otros métodos más sensibles, como la PCR cuantitativa específica de secuencia (ASO-PCR), la cromatografía (D-HPLC) o la pirosecuenciación, están siendo empleados cada vez con más frecuencia para el estudio de mutaciones25,26. Si bien debe ser comprobado en series más amplias y homogéneas de pacientes, hemos de destacar, por su alta frecuencia, un mecanismo de resistencia recientemente descrito. Se trata de la presencia, en aproximadamente el 60% de los pacientes resistentes estudiados, de un reordenamiento alternativo del gen BCR-ABL, en el que se ha detectado 35 nucleótidos insertados insertados entre el exón 8 y 9 del gen ABL. La importancia clínica de esta anomalía radica en que la proteína BCR-ABL que se genera adquiere una conformación espacial muy parecida a la que adopta la proteína resultante de la mutación T315I. Según los autores, no sólo va a tener importancia clínica detectar este reordenamiento atípico, sino también cuantificar su proporción respecto al reordenamiento normal BCR-ABL27.
Síntesis
1-Actualmente, la mayoría de los enfermos con LMC tratados con IM comienzan el tratamiento en fase crónica precoz y sin haber recibido previamente ningún otro fármaco. En los pacientes con estas características, la resistencia primaria al tratamiento es más frecuente que la resistencia secundaria o pérdida de respuesta, y las mutaciones del dominio cinasa de ABL sólo explican un pequeño porcentaje de las resistencias primarias. Esto implica que los mecanismos de resistencia primaria dependientes del metabolismo del inhibidor, de factores farmacogenéticos, epigenéticos o de la activación de vías independientes de BCR-ABL cada vez tienen mayor trascendencia clínica.
2-Las mutaciones de ABL continúan siendo la causa más frecuente de pérdida de respuesta. La identificación de la mutación responsable de la misma nos permitirá
elegir el tratamiento de segunda línea más indicado en este grupo de pacientes, sin olvidarnos de que con el cambio de inhibidor podemos seleccionar otra clona celular distinta de la que condicionó la primera pérdida de respuesta.
3-La tendencia actual, en la que trabajan distintos grupos, es la de establecer perfiles de expresión proteica, genética y epigenética que puedan permitirnos predecir cual será la respuesta individual de cada paciente y su mejor opción terapéutica desde el inicio del tratamiento con inhibidores de BCR-ABL.

thomas mann
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